항-PD-1 항체를 이용한 치료는 뛰어난 항암 효과에도 불구하고 일부 환자들에서는 항암 반응을 유도하지 못하고 있다. 호주 퀸즈랜드 의대 (School of Medicine, University of Queensland)의 마크 스미스(Mark J. Smyth) 교수 연구팀은 anti-PD-1 항체로 치료한 후 anti-PD-1 에 민감한 종양과 저항적인 종양의 생쥐 모델을 이용하여 종양에 침투한 면역 세포를 분석한 결과를 발표했다. 연구팀은 종양 미세환경에서 T 세포의 PD1 (PD1lo)과 골수 세포와 종양 세포의 PDL1 (PDL1hi) 이 anti-PD1 mAb 의 효능과 종양 내 CD8+ T 세포들의 기능을 결정하는 기작을 보고하고 있다. 민감한 종양에서 연구팀은 적응 면역 저항성을 극복하는 종양 침투 CD8+ T 세포에 대한 PD-1 의 하향 조절의 역치를 발견했다. 반대로 저항적인 종양에서 PD1hi T 세포들은 anti-PD1 치료에 반응하지 않았고 종양 내 PDL1lo 면역 세포들이 목표화가 되지 않으면 기능장애를 갖고 있었다. 종양 내 Treg는 항-PD-1에 저항적인 종양과 PD1hi CD8+ T 세포의 발달에 부분적으로 영향을 미쳤다. 이번 결과는 인간 암에서 종양 내 CD8+ T 세포의 PD1 과 면역 세포들의 PDL1 수준 및 그 반응을 조사하는 근간을 제공하고 있다.
면역 체크포인트 분자들은 면역 수용체의 한 그룹으로 분리되고 그들의 리간드와의 상호작용은 억제적인 신호를 발생시켜 T 세포 작용 기능을 억제한다. 이러한 억제 경로들은 조직의 병리적 현상을 최소화하기 위해 말초 조직들에서 자가 관용 및 면역 반응들의 강도와 지속성을 유지하는데 핵심적이다. 연구팀은 종양 면역을 회피하는 이러한 경로들을 사용하는 종양 미세환경에서의 기작을 보고하고 있다. 3가지 체크포인트 길항적인 단일 항체인 (monoclonal antibodies, mAbs), 이필리뮤맵 (ipilimumab, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4[CTLA-4] 에 반응하는 항체) 및 펌부로리쥬맵 (pembrolizumab) 과 니볼루맵 (nivolumab, programmed death 1[PD1]에 반응하는 항체)은 발전된 흑색종 치료를 위해 미국 FDA 를 통해 허가를 받았다. Anti-CTLA-4와 anti-PD1 은 CD8+ T 세포와 같은 작용 면역 세포들에서 CTLA-4나 PD1과 그들의 리간드인 CD80/CD86이나 PDL1/PDL2 (programmed death ligand 1/2)의 상호작용을 차단하여 항종양 작용을 매개한다. 우선 면역 세포들이 종양 내로 침투하는 것은 면역 체크포인트 차단제의 효능을 위해 요구된다.
여러 임상 시도에서 최근 성공과 임상적 안전성 면에서 좀 더 유리한 점들로 인해 anti-PD1 mAb 치료는 발전된 흑색종과 다양한 다른 악성 종양을 치료하는데 우선적으로 사용될 것으로 기대된다. Anti-PD1 mAbs는 흑색종, 신장 세포 상피종, 비소세포 폐암과 호치킨스 림프종 환자들에서 다양하지만 임상적으로 뛰어난 반응들을 유도했다. 또한 anti-PD1 치료는 방광 상피종에서도 작용하는 것으로 알려져 있다. 현재 이러한 생존 프로파일은 면역 체크포인트 mAb 치료를 통해 장기간 임상적 이득을 얻을 수 있는 환자를 예상하고 증가시키는 것에 대한 질문들을 갖게 했다. 종양 침투 림프구들 (Tumor infiltrating lymphocytes, TILs)은 원발성이나 전이성 흑색종에서 국소적인 PDL1 발현과 강력하게 연관되어 있었다. 종양 미세환경에서 종양들과 면역 세포들은 TILs 에 의해 분비되는 IFN-g 에 반응하여 PDL1을 상승 발현시킨다. 이것은 국소적인 작용 T 세포 기능을 억제하는 기작으로, 면역 감시가 발전된 암에서 조차 존재한다는 것을 의미하고 있다. 또한 PDL1은 잘 이해되지 않은 암 발생 유전자에 의한 신호전달 경로들을 통해 암 세포에서 지속적으로 발현될 수 있다. 환자들에 대한 최근 연구 결과들에 따르면, 종양 내 CD8+ T 세포들, PD1과 PDL1 발현이 항 PD1 치료에 대한 양성적인 바이오마커들로 보고되었다. PD1 발현은 종양 내 T 세포들에서 일반적으로 국소화되어 있기 때문에 이전에 존재하는 T 세포 반응이 anti-PD1 치료 결과를 결정하는 것은 놀라운 일이 아니다. PD-1 과 그 리간드의 상호작용을 차단함으로써 PD-1 을 발현하는 T 세포들은 세포독성, 증식과 이동 능력을 향상시킨다.
연구팀은 CD8+ T 세포들을 역설적으로 모두 갖고 있는 anti-PD1 에 민감하고 저항적인 생쥐 종양들을 비교했다. 종양 내 T 세포 PD1 (hi and lo)과 면역 세포 PDL1 (lo and hi)의 발현 수준은 anti-PD1 mAb의 저항성과 민감성을 각각 결정한다. 연구팀은 민감한 종양들에서 적응 면역 저항성을 차단하는 종양 침투 T 세포들에 대한 PD1 하향조절에 대한 역치를 발견했다. 연구팀은 종양 내 Treg의 유도가 anti-PD1에 저항적인 종양과 PD1hi CD8+ T 세포의 발달에 부분적으로 관여한다고 설명하고 있다.
