일련의 실패한 임상실험 이후에 뇌에서 축적되는 단백질을 표적으로 하는 약물은 질병의 진전속도를 늦추는 것으로 나타났다.
몇 년에 걸친 실망스러운 결과에도 불구하고 지난 7월 22일에 발표된 임상실험결과에 따르면 항체치료는 알츠하이머 질환 환자에게서 약간의 긍정적인 효과를 가져왔다. 제약업체인 엘리 릴리 (Eli Lilly)사의 솔라네주맙 (solanezumab)과 바이오젠 (Biogen)사의 애듀카누맙 (aducanumab)이라 불리는 약물은 알츠하이머 질환에 걸린 환자들의 뇌에서 축적되는 아밀로이드 베타 단백질을 표적으로 하고 있다. 많은 연구자들은 이번 발견이 이전에 실패해온 아밀로이드에 대한 항체약물의 가능성을 보여주는가에 대한 문제를 제기했다. 이 연구결과의 세부내용은 워싱턴 DC에서 열리고 있는 알츠하이머 국제학회에서 발표되었다.
미국 인디애나폴리스에 위치한 릴리사의 임상실험에 440명이 참여했으며 솔라네주맙은 중간정도 알츠하이머 질환에 걸린 사람들의 인지능력의 쇠퇴를 약 30%정도 줄일 수 있다. 적어도 18개월 이상 정신적인 명민함의 손실현상은 단지 12개월 동안 경험하는 알츠하이머 질환 위약그룹이 보여주는 쇠약형태와 유사하다. 릴리사는 실패로부터 적은 성공을 이루었다. 지난 2012년에 이 기업은 솔라네주맙을 18개월 동안 복용한 환자들과 위약을 복용한 환자들 사이의 차이가 없다고 발표했다. 하지만 이 기업이 임상실험결과를 재분석하면서 임상실험이 시작될 때 증상이 중간단계에 이른 환자들에게서는 약간의 상태호전효과가 나타났다는 사실을 발견했다. 릴리사는 6개월 동안 이 테스트를 지속했으며 440명의 통제그룹에게 솔라네주맙을 복용하도록 했다. 이들 참여자들은 좀 더 호전되었다.
이 학회에서 릴리사는 ‘후반부에 시작한’ 그룹에 약물을 제공했으며 이들의 인지능력저하 비율은 전체 연구를 위해서 치료를 받은 440명 사람들에게서 보여준 비율과 일치한다. 이 약물은 알츠하이머 질환의 증상보다는 그 근본적인 문제에 표적을 삼았다. 워싱턴 DC의 바이오젠은 애듀카누맙을 약간 정도양을 복용하게 하여 23명에게서 아밀로이드의 감소결과를 가져왔지만 통계적으로 의미있는 임상적 효과를 보여주지는 못했다고 보고했다. 지난 3월에 이 회사는 27명의 사람들에게 1년 동안 애듀카누맙을 상당양 복용하게 했으며 위약을 복용한 사람들보다 인지능력쇠퇴가 적게 나타났으며 뇌에서 아밀로이드 형성도 적게 나타났다.
이 두 가지 연구결과는 ‘아밀로이드 가설’을 지지하고 있다: 이 가설에 의하면 아밀로이드 축적물이 뇌에 형성되면서 알츠하이머를 일으키고 있으며 이것은 단순한 알츠하이머 질환의 결과물이 아니다. 그리고 이러한 아밀로이드를 제거하게 되면 질병을 중단시킬 수 있다는 가설이다. 미국 뉴욕의 마운트 사이나이 의대(Mount Sinai School of Medicine)의 신경생물학자인 사뮤엘 간디(Samuel Gandy)는 “우리는 올바른 방향으로 움직이고 있다. 많은 사람들이 이 결과에 환호하고 있으며 그 이유는 너무 오랫동안 부정적인 결과만 얻었기 때문”이라고 말했다.
솔라네주맙은 몇 가지 이전 임상실험에서 실패한 경험이 있으며 제약업체인 파이져(Pfizer)와 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)은 2012년에 2400명으로 대상으로 한 임상실험이 실패한 후에 항체약물인 바피네주맙(bapinezumab)의 개발을 중단했다. 로슈 (Roche)는 지난 12월에 다른 항체약물후보인 간테네루맙 (gantenerumab)을 이용한 3000명에 대한 임상실험을 중단했다. 하지만 로슈사의 연구진은 이 실험에서 높은 투여량은 적어도 뇌에 들어가서 빠르게 진전되는 알츠하이머 질환을 앓고 있던 환자의 아밀로이드 단백질의 양을 줄이는 결과를 보였다고 발표했다.
전문가들은 바이오젠과 릴리사의 연구결과와 함께 이러한 연구결과를 환영했지만 상대적으로 적은 임상실험 대상자에 대해서 우려를 나타냈다. 하지만 릴리사의 알츠하이머 질환 연구자인 에릭 시머스 (Eric Siemers)는 “솔라네주맙이 이렇게 효과가 있다는 것은 놀라울 뿐이다. 질병의 진전을 늦추는데 있어서 많은 가능성이 존재한다”고 말했다. 릴리사는 2013년에 솔라네주맙의 좀더 대규모의 3단계 임상실험을 시작했다. 당시에 2100명의 약한 정도의 알츠하이머를 앓고 있으면서 뇌에 아밀로이드가 축적된 환자들이 참여했다. 이 회사는 이 연구를 2016년 10월에 마칠 예정이다. 12월에 바이오젠은 18개월 동안 2700명을 대상으로 하는 3단계 임상실험을 할 계획이다.
미국 로스앤젤레스의 남캘리포니아 대학 (University of Southern California)의 알츠하이머 질환 연구자인 론 슈나이더 (Lon Schneider)는 이 약물과 아밀로이드 가설에 대한 신뢰성이 구축되기 전에 대규모 임상실험을 시작하는데 대해서 문제를 제기했다. 그는 식습관이나 운동과 같은 행동상의 개입을 통해서도 약물만큼이나 알츠하이머의 진전속도를 줄일 수 있다고 지적하면서 “왜 어떤 항체도 효과가 없는 것으로 나타났는데 그 많은 항체에 매달리고 있는가?”라고 문제제기했다.
하지만 모든 사람들이 동의하는 것은 아니다. 미주리의 세인트 루이스에 위치한 워싱턴 대학 (Washington University)의 신경학자인 랜달 베이트맨 (Rnadall Bateman)은 “이제 우리는 대담해져야 한다. 약물개발이 늦어져서 사람들이 고통을 당하는 정도는 훨씬 더 값비싼 것”이라고 말했다. 베이트맨은 릴리사의 솔라네주맙과 로슈사의 가네테네루맙을 이용해서 18세에서 80세 사이의 사람들을 대상으로 하여 알츠하이머 질환의 유전적 위험성을 테스트하고 있다. 이 질병이 뇌에서 손상을 일으키기 전에 아밀로이드 단백질을 파괴하여 예방할 수 있는지 여부를 알아내려는 몇 가지 시도 중 하나이다. 이러한 뇌의 손상은 수십 년에 걸쳐 일어나며 많은 알츠하이머 질환 연구자들은 항체 임상실험을 받는 사람들이 너무 늦었기 때문에 실패한 것이라고 의심하고 있다.
릴리사의 약물 임상실험은 중간 정도 단계의 환자에게 솔라네주맙이 효과가 있다는 것을 보여주는 것으로 이 가설을 지원하고 있다. 최근 연구결과는 또한 처음으로 인가에게서 아밀로이드 축적을 늦추는 것이 인지능력의 쇠퇴를 늦출 수 있다는 것을 보여준다고 애리조나의 피닉스에 위치한 배너 알츠하이머 연구소 (Banner Alzheimer’s Institute)의 디렉터인 에릭 라이만 (Eric Reiman)은 말했다. 미국 식약청은 임상적인 혜택에 대한 충분한 증거가 확보되기 전까지 아밀로이드 축적을 막는 약물의 허가를 하지 않겠다는 입장으로 인해서 이번 연구는 매우 중요하다. 만일 한 제약회사가 아밀로이드 축적과 알츠하이머 질환의 진전과정 사이의 원인과 결과를 밝혀낸다면 모든 회사들은 혜택을 입게 될 것이라고 대규모 임상실험을 실패한 바 있는 로슈사의 항체약물인 크레네주맙 (crenezumab)의 임상실험을 이끌었던 라이만은 말했다.
만일 이러한 약물이 대규모 임상실험에서 잘못된다면 일반적으로 알츠하이머 질환 연구의 후퇴를 가져오게 될 것이라고 간디는 말했다. 그는 “가장 중요한 우려는 아밀로이드 유도체 이면에 파이프라인이 정말 남아 있는지 여부”라고 말했다. 비록 적어도 세 개 회사가 항체약물을 포함한 대안적인 치료법을 개발하고 있지만 알츠하이머 질환이 진전되면서 뉴런을 파괴하는 다른 단백질인 타우를 표적으로 하는 약물도 개발하고 있다.
출처: <네이처> 2015년 7월 22일 (Nature doi:10.1038/nature.2015.18031)
원문참조:
Clarfeld, A. M. & Dwolatzky, T. JAMA Intern. Med. 173, 901–902 (2013).
Bateman, R. J. et al. N. Engl. J. Med. 367, 895–804 (2012).
