분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-06-17 10:48:48 , Hit : 1788
 항체와 펩타이드로 구성된 펩티바디의 항암 효과



http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014060541&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-06-17  
    
면역 회피는 암 진행에서 중요한 현상으로 인식되고 있다. 그러나 종양 미세환경에서 골수 유래 억제 세포들 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)의 역할을 이해하는 기능적인 연구들은 특정한 세포 표면 마커들의 부족으로 인해 그 한계성이 있다. 미국 텍사스 의대 MD 앤더슨 암 센터 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) 의 래리 곽 (Larry W Kwak) 교수 연구팀은 MDSC에 특정하게 부착되는 펩타이드를 동정하는 펩타이드 페이지 디스프레이 프랫폼을 이용하여 펩타이드-Fc 융합 단백질인 펩티바디(peptibodies)를 개발하여 그 항암 효과를 발표했다 (Nature Medicine 2014년 6월 온라인판).

다양한 종양 모델에서 정맥을 통한 펩티바디 주사는 수지상 세포들과 같은 면역 세포 타입들에 영향을 주지 않고 종양을 지닌 생쥐에서 혈액, 비장과 종양 내의 MDSCs를 완전히 제거했다. Gr-1 에 특정한 항체는 주로 과립구성 (granulocytic) MDSCs 만을 제거했지만 펩티바디는 과립구성과 단핵구성 (monocytic) MDSC 아형을 모두 제거했다. 펩티바디 처리는 생체 내에서 종양 성장의 억제와 연관성이 있었고 Gr-1에 특정한 항체보다 그 효능이 뛰어났다. 면역침전 (Immunoprecipitation)을 이용하여 S100 계열의 단백질들이 펩티바디가 인지하는 후보 목표물로 동정되었다. 이 전략은 인간 MDSCs를 포함하는 드문 세포 아형들에 대한 새로운 진단과 치료를 위한 세포 표면 목표물들 동정하는데 유용할 것으로 기대된다. 이번 결과는 면역 시스템을 활성화시키는 방법이 암을 치료하기 위한 희망적인 방법으로 등장하고 있음을 암시하고 있다.

최근 미국 신약청의 허가를 받은 시푸류셀 (Sipuleucel) T 전립선 암 백신, 흑색종 펩타이드 백신과 개인화된 림프종 백신은 임상 III 상 과정을 통해 치료 암 백신으로 성공을 거두었다. 그러나 종양-유도 면역 억제는 치료 효과를 제한하는 요소로 인식되고 있다. MDSCs는 Gr-1과 CD11b 골수 계열의 분화 마커들을 동시에 발현하는 이질성 세포들이다. 기능적인 연구들은 MDSCs가 생쥐에서 T세포를 강력히 억제하는 결과를 보고했다. 그러나 MDSCs를 분리하는 특정 세포 표면 마커들은 미세환경에서 종양-MDSC 상호작용을 정확히 이해하는 추가적 연구들을 촉진시키는 역할을 했다. 또한 MDSC 억제가 항종양 면역을 향상시키다는 가정을 테스트하기 위해 새롭고 특정한 마커들이 생체 내에서 MDSCs의 역할을 테스트하기 위해 필요한 실정이다.

연구팀은 효율적인 펩타이드 디스프레이 플랫폼을 이용하여 진단과 치료용 목적으로 다양한 동종 종양 모델에서 혈액과 비장 MDSC와 종양 내 MDSC에 특정한 펩타이드-Fc 융합 단백질인 펩티바디(peptibody)를 개발했다. 펩티바디는 당양한 동종 종양 모델에서 혈액과 비장 MDSC뿐 아니라 종양 내 MDSCs를 성공적으로 제거했다. 펩티바디의 치료 효과는 Gr-1에 특정한 단일 항체보다 과립구성와 단핵구성 MDSC 아형들을 제거하고 생체 내에서 종양을 억제하는데 훨씬 뛰어났다.

펩티바디의 잠재적인 오프타깃 효과를 평가하기 위해 연구팀은 골수성 세포들을 포함하는 정상적인 세포 타입의 잠재적인 제거 가능성을 조사했다. 혈액 중성구와 단핵구들의 일시적인 감소를 제외하고 종양을 갖고 있는 생쥐의 골수에서 DCs, T, B 나 NK 세포나 Gr1+CD11b+ 미성숙 골수 전구체 세포들의 어떠한 감소도 관찰되지 않았다. 또한 연구팀은 정상적인 생쥐에서 펩티바디의 처리가 순환하는 Gr1+CD11b+ 비장 세포 숫자를 감소시켰지만 골수에서 미성숙 골수 세포들에는 영향을 주지 않았다. 이러한 결과는 펩티바디 처리가 전신이나 종양 내 MDSC에만 영향을 주고 골수 계열의 세포에는 영향을 주지 않음을 제안하고 있다. 펩티바디의 부착에도 불구하고 골수에서 골수세포들이 제거되지 않은 현상은 명확하게 설명되지 않았다. 그러나 펩티바디는 ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 작용을 향상시키기 위해 생쥐 IgG2b Fc를 발현하도록 엔지니어되었다. 가능성 있는 설명은 골수에서 ADCC를 유도하는 성숙 NK 세포와 대식세포들과 같은 작용 세포들이 부족한 것으로 추측된다. 마지막으로 펩티바디로 처리된 생쥐들은 눈에 보이는 부작용이나 악액질(cachexia)이 관찰되지 않은 것으로 보아 펩티바디의 오프타깃 효과는 미미한 것으로 판단된다.

세포 표면의 S100A9나 S100A8를 잠재적인 펩티바디의 목표물로 동정한 것은 이 방법이 세포 타입에 특정한 세포 표면 마커를 발견할 수 있는 전략으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. S100 계열의 칼슘 부착 단백질들은 염증이나 염증성 신호에 반응하여 골수 세포들에 의해 외부 환경으로 배출되는 세포 내부 분자들이다. 시험관에서 수용성 S100A9 이 MDSCs에 부착된다는 증거는 매우 제한적이지만 MDSCs가 수용체를 통해 자가 분비 (autocrine) 피드백 기작을 통해 S100A9를 분비할 가능성이 있다. 펩티바디 목표물의 정확한 특성은 명확하지 않다. 인지되는 에피톱은 S100 단백질에서 유래될 수 있지만 연구팀은 에피톱 라이브러리를 스크린하기 위해 살아있는 세포들을 사용했기 때문에 S100 수용체의 복합체로 구성된 3차 구조의 에피톱일 것으로 추정하고 있다. 펩티바디가 DC에 부착되지 않고 DC를 제거하지 않은 것으로 보아 MDSCs에서 S100A9와 S100A8에 대한 세포 표면 수용체는 동정되지 않았거나 RAGE와 Toll-like receptor와 같은 서로 다른 수용체일 가능성도 있다. 이번 연구 결과는 MDSC를 제거하는 펩티바디가 보쇄 의존 세포독성이나 ADCC를 통해 MDSC 를 제거함으로 종양의 성장을 억제할 수 있음을 보고하고 있다. 따라서 이번 결과를 근거로 펩디바디를 이용한 종양 치료의 임상적인 적용이 기대된다.


http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3560.html







907   핵심 암 유전자의 마스터 조절자 발견  이성욱 2014/07/01 1486
906   동맥경화의 새로운 표적을 발견  이성욱 2014/06/26 1750
905   A 4-week hep C cure? Bristol to test drugs with Gilead's Sovaldi  이성욱 2014/06/25 1470
904   Perspective: The age of the phage  이성욱 2014/06/21 1855
903   노인성 황반변성의 혈관 증식을 저해하는 오메가-3 지방산  이성욱 2014/06/20 1870
902   AbbVie all-oral hepatitis C therapy gets rapid EU review  이성욱 2014/06/18 1485
  항체와 펩타이드로 구성된 펩티바디의 항암 효과  이성욱 2014/06/17 1788
900   AbbVie says hepatitis C regimen gets nod for FDA priority review  이성욱 2014/06/17 1493
899   간 재생의 새로운 모델  이성욱 2014/06/14 1750
898   낙타 젖에서 발견된 MERS 바이러스  이성욱 2014/06/14 2071
897   STAP 세포 관련 스캔들의 전말: 논문 기고에서 철회 결정까지  이성욱 2014/06/14 1867
896   남성 생식력에 부정적인 영향을 주는 핸드폰  이성욱 2014/06/14 1554
895   인간으로 진화이전에 이미 감염된 헤르페스  이성욱 2014/06/14 1895
894   BRCA 유전자 특허 무효판결 이후 1년: 거세져 가는 `암 유전자 데이터 공유`의 목소리  이성욱 2014/06/14 1974
893   암에서 마이크로RNA를 조절하는 새로운 초-보존 RNA 규명!  이성욱 2014/06/12 1581
892   야심찬 브레인 프로젝트  이성욱 2014/06/11 1678
891   간암 백신-어떻게 만들어야 효과적일까?  이성욱 2014/06/11 1703
890   Merck & Co to buy Idenix to boost hepatitis C drugs portfolio  이성욱 2014/06/11 1423
889   항생제 내성세균의 대안으로 부활하고 있는 박테리오파지 요법  이성욱 2014/06/06 2309
888   SARS 바이러스의 은폐 시스템을 무력화시키는 방법  이성욱 2014/06/06 1622

[이전 10개] [1]..[11][12][13][14][15][16][17][18] 19 [20]..[64] [다음 10개]
 

Copyright 1999-2021 Zeroboard / skin by ROBIN