분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-06-26 08:31:38 , Hit : 1750
 동맥경화의 새로운 표적을 발견

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014060915&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-06-26    
      
UT Southwestern Medical Center의 과학자들이 죽상 동맥경화증(atherosclerosis)을 촉진시키는 새로운 분자를 발견했다. 27HC(27-hydroxycholesterol)로 불리는 이 물질은 죽상 동맥경화 증상의 발달을 악화시키는 것으로 확인되어서 유망 치료 표적이 될 것으로 기대되고 있다. UT Southwestern Medical Center의 폐 및 혈관 생물학 센터의 소장인 Philip Shaul 박사가 주도한 이번 연구 결과는 ‘Cell Metabolism’ 최신호에 발표되었다.

죽상 동맥경화증은 오래된 수도관이 녹이 슬고 이물질이 침착하여 지름이 좁아지게 되는 것처럼, 주로 혈관의 가장 안쪽을 덮고 있는 내막(endothelium)에 콜레스테롤이 침착하고 내피세포의 증식이 일어난 결과 죽종(atheroma)이 형성되는 혈관질환을 말한다. 죽상 동맥경화증 환자들의 혈관 내부에는 지방산과 같은 지질로부터 형성된 플라크(plaque)의 축적이 나타나고 있다. 이들 플라크가 파열된 후에 혈관을 부분적 또는 완전히 막음으로써 심장마비나 뇌졸중이 발생하게 된다.

Oxysterols로 알려진 거대 분자 콜레스테롤 유도체들은 간 X 수용체 리간드를 포함하여 여러 지질 대사의 기능에 관여하고 있다. 27HC도 Oxysterol의 일원으로서 CYP7B1의 대사에 의해서 생성된다. 지금까지 27HC는 유방암에서 에스트로겐과 유사한 기능을 수행한다는 사실이 많이 알려져 왔다. 때문에 27HC는 에스트론겐 과다가 주요 원인인 유방암 치료에 대한 표적으로 기대를 모아왔다. 그러나 27HC는 죽상 동맥경화증에서는 에스트로겐과 반대의 역할을 보여주고 있다.

죽상 동맥경화증의 플라크에도 27HC는 축적되는 것으로 알려져 있다. 여러 동물 모델들과 다양한 시험법을 이용한 이번 연구에서는 27HC가 죽상 동맥경화증 플라크 형성을 촉진시킴으로써 혈관벽에서 지질 축적을 2배나 늘리는 것을 확인했다. 또한 27HC는 죽상 동맥경화의 발달과 진행에 대한 보호 효과를 내는 에스트로겐의 작용에 핵심적인 수용체의 매개에 의한 기작을 차단하여 플라크 축적을 유도했다고 한다. 에스트로겐 수용체를 차단함으로써 27HC는 에스트로겐의 이로운 효과를 막고 반대로 죽상 동맥경화를 촉진시키는 것이다.

Shaul 박사는 “27HC가 존재할 때에 에스트로겐의 보호 효과는 아주 고농도일 때에만 나타나고 있다. 이 결과는 왜 에스트로겐을 이용한 호르몬 요법이 혈관벽에 27HC가 많은 죽상 동맥경화증 여성들에게 심혈관 보호 효과를 내지 못하는지를 설명해주고 있다”고 밝혔다.

대식세포와 단구를 대상으로 한 배양 시험에서 27HC는 염증 촉진성 유전자를 상향 조절하고 에스트로겐 수용체 부착을 늘리는 것으로 확인되었다. 또한 27HC는 NF-κB의 활성화를 막는 에스트로겐과 달리 Erk1,2 및 JNK-의존적 IκBα 분해를 통하여 NF-κB를 활성화시키는 것으로 나타났다. 이처럼 기작에 대한 추가 연구에서 27HC가 동맥의 벽에서 죽상 동맥경화증 플라크 확립의 주요 단계인 염증을 촉발시키는 것으로 나타났다. 이 해로운 효과는 염증을 촉발시키는 사이토카인(cytokine)이라는 분자의 생산을 촉발시키고 대식세포로 알려진 면역계의 세포를 혈관벽에 부착을 촉진시켰다고 한다. 대식세포의 소집은 지질을 축적시키고 죽상 동맥경화증 플라크의 형성을 촉발시켰다고 한다.

Shaul 박사는 “비록 스타틴 약물이 콜레스테롤을 낮추어서 심혈관 건강에 좋은 영향을 주지만 죽상 동맥경화증에 대항하기 위해서 우리는 새롭고 상호보완적인 방법이 요구되고 있다. 27HC를 표적으로 삼고 이들의 수치를 낮추거나 작용을 저해하는 방식은 심혈관 질환을 예방하는 기존 치료법을 보완하는 접근법이 될 것”이라고 밝혔다.



Journal Reference: Alpha Michihisa Umetani, Pritam Ghosh, Tomonori Ishikawa, Junko Umetani, Mohamed Ahmed, Chieko Mineo, Philip W. Shaul. The Cholesterol Metabolite 27-Hydroxycholesterol Promotes Atherosclerosis via Proinflammatory Processes Mediated by Estrogen Receptor. Cell Metabolism 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2014.05.013


http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-06/usmc-ndo061914.php







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