분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-03-30 14:42:58 , Hit : 1221
 수지상 세포의 항암 작용을 향상시키는 갑상선 호르몬

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015030439&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-03-30  
    
  
신경 내분비와 면역 시스템 간의 상호작용은 생리학적이고 병리학적인 조건에서 면역반응을 조절한다. 아르헨티나 국립 코르도바 대학(Universidad Nacional de Cordoba) 의 클라우디아 페리자스 (Claudia G. Pellizas) 교수 연구팀은 생체 내에서 수지상 세포의 성숙과 항종양 기능을 조절하는 갑상선 호르몬 트리오도따이로닌 triiodothyronine (T3)의 핵심적인 역할을 발표했다.

연구팀은 갑상선 호르몬 수용체 (thyroid hormone receptor(TR) 베타 돌연변이 생쥐(TRbPV) 를 이용하여 생체 내에서 T3-TRb 시스템의 상관 관계를 밝혀냈다. 이 모델에서 종양 발달 과정 중 TRb 신호전달은 항원에 특정한 세포독성 T 세포 반응들을 자극할 수 있는 수지상 세포들의 능력을 향상시켰다. TRb 에 T3 의 부착은 DC의 생존을 향상시키고 림프절로 DC의 이동을 자극했다. 또한 T3는 DCs 의 능력을 자극하여 항원을 교차제시함으로써 세포독성 T 세포들의 반응들을 자극했다. B16-OVA 흑색종 모델에서 T3 로 자극된 DCs는 IFN-g를 생산하는 CD8+ T 세포들의 형성을 촉진시켜 종양 성장을 억제했고 숙주의 생존을 향상시켰다. 종합해 볼 때 이번 결과는 DCs 에서 T3-TRb 신호전달의 보조제 효과를 보여줌으로써 암 면역 치료제를 위한 DC 백신을 임상에 적용할 수 있는 방법을 제안하고 있다.

신경 내분비와 면역시스템 간의 상호작용의 조절은 항상성을 유지하고 생리학적이고 병리학적인 조건에서 연관된 반응들을 조절한다. 이 두 시스템에서 수용체들은 호르몬과 사이토카인들과 같은 일반적인 리간드들을 공유하고 있기 때문에 이러한 상호작용을 이해하는 것은 치료제 개발의 기회를 제공하고 있다.

갑상선 호르몬들은 거의 모든 조직들에서 세포 분화, 성장과 신진대사에 핵심적인 조절 요소들이다. 일반적으로 갑상선 호르몬들의 세포 활동은 지놈 (핵) 과 비지놈 (세포질이나 세포막)으로 분리된다. 갑상선 호르몬 작용의 지놈적 기작에는 T3 (triiodothyronine)와 해당 핵 수용체인 TR이 관여한다. TRs는 주요한 4개의 TRa1, TRb1, TRb2 와 TRb3 아이소폼들을 발현시키는 TRA와 TRB 유전자로 구성된 반면 비-T3 부착 아이소폼들도 발현된다. 또한 갑상선 호르몬들의 비유전자 작용도 보고되었다.

TR 아이소폼들이 생체 내에서 특정한 기능들을 매개할 수 있는지를 이해하기 위해 TR 돌연변이들을 발현하는 유전자 변형 생쥐 모델들이 개발되었다. 특별히 TRb1 의 마지막 14개 카르복실 말단 아미노산들에서 프레임 쉬프트(frame-shift ) TRb 돌연변이 (TRbPV) 생쥐가 개발되었다. TRbPV 돌연변이는 갑상선 호르몬 저항성의 증세를 나타내는 환자에서 초기에 동정되었다. 시험관에서 PV 돌연변이의 특징은 T3 부착과 활성화 작용의 완전한 손실과 와일드 타입 TR 작용도 방해하는 것을 보여주었다. TRbPV와 다른 생쥐 모델들은 TRs 가 종양 억제 인자로서의 기능을 하는 것으로 보아 탈락이나 돌연변이에 의한 TRs의 기능 손실이 어떻게 암 발달, 진행과 전이에 기여하는지를 보여주고 있다.

DC를 기반으로 한 암 면역 치료법 전략들은 생체 내에서 종양과 연관된 항원들을 적재한 환자 자신의 DCs를 이용하여 CD8+ T 세포 반응을 자극하는 것이다. 그러나 활성화된 DCs로서 제한되는 요소들은 림프절에서 짧은 반감기와 항원 처리와 제시가 T 세포 관용을 유도하는 현상으로 알려져 있다. 따라서 DC 생존과 면역 자극성을 향상시키는 것은 백신 전략에서 주요한 도전이 되고 있다. 흥미롭게도 Akt 의 증가된 인산화는 DC 생존과 DC 기반 면역 치료를 향상시키는 것으로 보고되었다.

본 보고서에서 연구팀은 DC 기능의 T3 유도 조절에서 TRb 의 관여성을 TRbPV 생쥐를 통해 밝혀냈다. 특별히 연구팀은 생체 내에서 세포독성과 시험관 내의 항원 교차 제시 환경에서 T3-TRb 신호전달의 영향을 조사했다. 마지막으로 연구팀은 B16 흑색종 모델을 이용하여 항원에 특정한 DC를 기반으로 한 면역 치료법에서 T3 의 효과를 조사했다.

(그림 설명) 종양 항원의 존재에서 T3 로 자극된 DCs 가 강력한 항종양 T 세포 반응들을 유도하는 결과를 보여주고 있음. A, 컨트롤, OVA (DC-OVA), OVA 와 T3 (DC-OVA-T3) DCs 로 B16-OVA 흑색종을 치료하는 전략. B, 각각의 치료로 처리된 생쥐의 종양 성장을 보여주고 있음. C. 27일째 제거된 종양을 보여주고 있음.


http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/03/20/0008-5472.CAN-14-1875.abstract







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