분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-10-17 08:37:01 , Hit : 2328
 스위칭 오프할 수 있는 리보자임(ribozyme)의 개발과 유전자치료 (우리실험실 결과소개)

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014100572&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-10-17    
      
한국 단국대 소속의 연구자들이 특별하게 개발된 작은 물질이 존재하는 경우에만 유전자(gene)를 타깃화하고 이를 대체할 수 있는 리보자임(ribozyme)을 개발함으로써 유전자치료(gene therapy)의 가능성을 높여준 연구 결과를 발표했다. 현재 유전자치료가 지니고 있는 문제점 중 하나는 이들을 조절할 수 있는 전략이 거의 없다는 점이다.

이러한 문제를 해결하기 위해 한국 단국대의 연구자들이 특별한 작은 분자의 존재 하에서만 유전자들을 교환하는 촉매성 RNA(Catalytic RNA)인 리보자임을 개발하는데 성공했다(ACS Chem. Biol. 2014, DOI: 10.1021/cb500567v). 일반적으로 유전자 치료에서 발생하는 부작용은 치료용 유전자가 질병과 관련되어 있지 않은 유전자에 들어가 이들이 지닌 필수적인 기능을 방해하거나 암과 관련된 유전자를 활성화시키는 데서 발생한다. 이에 단국대(Dankook university)의 Seong Wook Lee와 동료 연구자들은 자신들을 턴 오프(turn off), 턴 온(turn on) 할 수 있는 리보자임을 통해 유전자의 스플라이싱(splicing)을 조절하고자 했다.

연구자들은 자신들로부터 RNA를 스플라이싱할 수 있는 거대 리보자임인 그룹1 인트론(group 1 intron)을 자세하게 조사했다. 트랜스 스플라이싱 리보자임(Trans splicing ribozyme)이라 불리는 이들은 자신들의 유전자의 끝 부분에서 유전자를 교체하며 이를 타깃으로 하고 있는 목표 유전자와 교환하게 된다. 이번의 연구에서 Lee는 암과 관련된 유전자를 손상이 있는 암세포와 교환할 수 있는 트랜스 스플라이싱 리보자임(Trans splicing ribozyme)을 개발한 바 있다(Mol. Ther. 2005, DOI: 10.1016/j.ymthe.2005.06.096).

그러한 리보자임에 온오프 버튼을 추가하기 위해, Lee와 동료 연구자들은 몇몇 박테리아, 곰팡이, 그리고 식물에 존재하는 리보자임의 특징에 대한 연구를 수행했다. 그러한 촉매성 RNA(Catalytic RNA)들은 어떤 분자에 의해 활성화되는 경우에만 유전자의 발현을 조절한다. Lee는 이러한 리보스위치(riboswitch)의 특성을 트랜스 스플라이싱 리보자임(Trans splicing ribozyme)에 도입함으로써 유전자 치료의 기회를 확대시키는데 성공했다. 그 스위치는 어떤 작은 분자에 결합할 수 있는 앱타머(aptamer)인 RNA 가닥으로 구성되어 있다.

이러한 개념을 입증하기 위해, 연구자들은 카페인과 유사한 구조를 지닌 테오필린(Theophylline)에 결합하는 앱타머를 선택했다. 그런 다음 연구자들은 기능에 영향을 주지 않으며 앱타머를 수용할 수 있는 위치를 지정하기 위해 리보자임의 결정 구조를 분석했다. 연구자들은 불활성화된 상태에서 활성화된 상태에 이르기까지 리보자임의 전체적인 구조를 변화시킬 수 있도록 작은 분자를 결합시키기를 원했다.

다양한 RNA 서열이 테스트 튜브에서 실험되었으며 이를 통해 연구자들은 카페인이 아닌 테오필린이 존재하는 상황에서 유전자들을 성공적으로 교체할 수 있었다. 세포에서 이러한 효과를 입증하기 위해, 연구자들은 리보자임을 인간의 텔로머레이즈 역전사체(human telomerase reverse transcriptase)를 목표로 하는 리보자임을 디자인했다. 그들은 자신들이 개발한 리보자임을 바이러스성 벡터에 결합시켰으며 인간의 암세포에 도입했다.

테오필린을 주입한 결과, 세포의 성장은 60%까지 줄었지만, 카페인이나 다른 버퍼는 영향을 주지 않았다. 이러한 사실은 이러한 전략이 통한다는 것을 의미하는 것이다. 맥마스터대(McMaster University)의 Yingfu Li는 이에 대해 유전자 스플라이싱을 조절하기 위해 작은 분자를 이용하는 것은 이 분야에서 새롭고 뛰어난 것이다. 하지만 이러한 전략은 병에 관련된 작은 분자 유발자(inducer)가 존재해야 의미가 있는 것이므로 이에 대한 연구도 병행되어야 한다고 말했다.


http://cen.acs.org/articles/92/web/2014/10/Ribozyme-Swaps-Genes-Flip-Switch.html







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