분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-12 12:20:37 , Hit : 5660
 Foamy 바이러스 벡터를 이용한 유전자 치료

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-02-06

  
최근의 유전적 면역 결핍증을 치료하는 성공 사례들은 줄기 세포 유전자 요법의 치료 잠재성을 보여주고 있다(Mol.Ther. 2006, 14:505와 Nat. Med. 2006, 12:401). 그러나 감마 리트로 바이러스(gammaretrovirus) 벡터를 임상에서 사용할 경우 벡터가 oncogenes 주변에 삽입될 가능성이 높아 이로 인해 oncogenes이 활성화 되어 백혈병으로 발전될 가능성이 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 변형된 리트로 바이러스 벡터나 다른 대체 바이러스 벡터의 개발이 촉진되고 있다(Science, 2003, 302:415). ‘Nature Medicine` 최신호에는 면역 결핍증의 종류인 canine leukocyte adhesion deficiency (CLAD)에 걸린 개를 foamy 바이러스 벡터를 이용하여 성공적으로 치료한 결과를 보고하고 있다(Nat. Med. 2008, 14:96).

Foamy 바이러스를 기반으로 한 벡터는 몇 가지 면에서 감마 리트로 바이러스 벡터보다 장점이 있다. 예를 들어, foamy 바이러스 벡터는 다양 세포에 감염되어 형질변환을 유도할 수 있고, 크기가 큰 유전자를 넣을 수 있으며 합성된 cDNA를 곧 바로 바이러스 벡터에 넣어 사용할 수 있다. 또한 foamy 바이러스 벡터는 리트로 바이러스 벡터와는 달리 증식하지 않은 세포들에서도 유전자의 발현을 안정적으로 유지할 수 있다(J. Virol. 2004, 78:2327). Foamy 바이러스 벡터는 하루 밤 정도만 노출시키면 생쥐와 인간의 골수 혈액 줄기 세포(hematopoietic stem cells, HSCs)를 효과적으로 형질 전환시킬 수 있다(Hum. Gene Ther. 2003, 14:509). 또한 foamy 바이러스는 질병을 유발하지 않고 암 발생과도 연관되어 있지 않다고 보고 되었다(Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 277:161). 이번 연구에서 시험된 Leukocyte adhesion deficiency 는 백혈구의 integrin인 CD18을 발현하는 ITGB2 유전자의 돌연변이로 발생되는 유전적 면역 결핍증이다. 이 면역 결핍증은 백혈구 표면에 CD11-CD18 의 접촉 복합체의 발현이 결핍되어 백혈구가 혈관 세포에 붙는 능력을 잃고 감염 장소로 이동하지 못하기 때문에 감염에 대한 백혈구의 방어능력을 손실하여 생명을 위협하는 합병증에 걸리게 된다.

연구팀은 CLAD 모델을 이용하여 foamy 바이러스 벡터가 개의 HSCs를 형질 전환하여 합병증 없이 질병을 치료할 수 있는지를 테스트하였다. 우선 연구팀은 CD18 유전자를 혈액 세포에서 발현이 가능하도록 조작한 foamy 바이러스 벡터(그림 참조)에 넣어 CLAD에 걸린 개의 CD34+ 골수에 감염시켰다. 그 결과 연구진은 형진 전환된 골수 세포의 표면에서 CD18의 발현을 정상인 개의 CD34 골수 세포에서 발견되는 CD18의 발현과 유사한 정도까지 유도하는데 성공하였다. 또한 연구팀은 비골수억제(nonmyeloablative)를 받은 CLAD 질병에 걸린 5마리의 개에게 형질 전환된 자신의 CD34+ HSCs를 주사하여 이중 4마리의 개가 CLAD의 질병으로부터 완전히 회복되었고 치료 후 2년 이상 치료 효과를 유지했다. 치료된 개들로부터 분리된 백혈구들은 CLAD 걸린 개에서 발견되는 림프구의 증식 결여나 neutrophil의 접촉 능력 결핍이 발견되지 않았다. 또한 연구팀은 foamy 바이러스 벡터에 의한 형질전환에 따르는 유전독성(genotoxic)과 같은 합병증이 없음을 확인했고 foamy 바이러스가 끼어들어간 장소를 분석한 결과 형질 전환된 세포들에서 다양한 클론 형성(polyclonality)을 보였고 감마 리트로 바이러스 벡터에 비해 oncogene 근처로 끼어들어가는 위험성도 낮았다. 이번 연구 결과들은 foamy 바이러스 벡터를 이용하여 유전적 질환을 성공적으로 치료한 첫 번째 사례이고 foamy 바이러스 벡터가 인간의 혈액 질환을 치료하는 효과적인 방법이 될 수 있음을 시사하고 있다.

이번 연구 결과는 foamy 바이러스 벡터가 HSC 유전자 치료를 위해 임상적으로 사용되어질 수 있는 치료 잠재성이 있는 벡터 시스템임을 암시하고 있다. 연구팀은 하루 밤 정도의 노출로 장기간에 걸쳐 PBL의 5~10%가 CD18을 발현했고 비골수억제 방법의 사용과 유전적 독성이 발견되지 않은 것이 foamy 바이러스 벡터가 지닌 장점이라고 강조하고 있다. 또한 lenti 바이러스 벡터와 비교할 때 foamy 바이러스 벡터는 암과 같은 부작용이 발생될 위험성이 낮아 임상적으로 사용할 때 안전성이 뛰어나다고 할 수 있다. 또한 foamy 바이러스 벡터가 숙주의 게놈에 끼어들어가는 회수가 낮아도 유전자가 충분히 발현되기 때문에 뛰어난 치료효과를 기대할 수 있다. 그러나 반대로 지나친 유전자의 발현은 또 다른 문제를 야기시킬 수 있기 때문에 유전자의 발현을 조절하는 벡터들의 임상적 활용을 위해 앞으로 다양한 벡터들이 개발될 필요성이 있다.







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