분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-07-30 15:12:43 , Hit : 5636
 Alzheimer를 유발하는BACE1 antisense RNA

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-07-27
  
‘Nature Medicine’ 최신호에는 BACE1 beta-site amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme)라고 알려진 beta-secretase에 대한 antisense RNA가 Alzheimer 질병의 병리 현상을 유도하는데 관여한다고 보고 되었다(2008, 14:723).

미국 플로리다 Scripps 연구소의 Claes Wahlestedt 박사가 이끄는 연구팀은 이 논문에서 BACE1 이 presenilin-dependent gamma-secretase와 함께 APP를 절단하여 신경 세포에 독성을 주는 42 개로 구성된 amyloid-beta 펩타이드 (Ab 1-42) [GTB2008070771] 를 생산하는 기작을 보고했다. Ab는 Alzheimer 환자의 뇌에서 축적되어 이 질병의 병리 과정에서 핵심적인 역할을 한다(그림 참조).

흥미롭게도 연구팀은 BACE1 antisense RNA 도 함께 Alzheimer 질병이 발생된 뇌에서 상승되고 BACE1 mRNA를 안정화시킴으로 BACE1의 발현을 증가시켜 Ab에 의해 그 자체의 발현이 유도되는 feed-forward loop를 형성한다고 설명하고 있다. 이와 같이 BACE1-antisense transcript (BACE1-AS)가 BACE1 mRNA를 안정화시킴으로 BACE1 단백질을 조절하는 현상은 시험관과 생체 내에서 확인되었다. Ab 1-42를 포함하는 다양한 세포들에게 스트레스를 주는 물질들에 노출이 되면 BACE1-AS의 발현은 상승되어 BACE1 mRNS의 안전성이 증가하고 post-transcriptional feed-forward 기작을 통해 추가적으로 Ab 1-42가 생산된다. BACE1-AS의 농도는 Alzheimer 환자와 amyloid 전구체 단백질을 발현하는 유전자 변형 생쥐에서 증가된다. 이러한 결과는 BACE1 mRNA의 발현이 조절 noncoding RNA에 달려 있고 궁극적으로 Alzheimer 질병과 관련된 병리 현상을 유도한다는 것을 의미한다. 따라서 antisense RNA가 Alzheimer 질병에서 Ab 1-42를 증가시키는데 직접적으로 관여할 수 있음을 보여 주고 있다.

이번 연구는 만약 증가된 BACE1이 활동이 이러한 feed-forward loop 기작을 통해 진행된다면 이 결과는 임상적으로 활용될 수 있는 가능성이 있음을 시사하고 있다. 즉, 질병의 진행 속도를 결정하는 단계에서 BACE1의 생산을 증가시키는 feed-forward loop 기작을 방해하여 Ab의 생산을 막는 방법이 이미 존재하는 Ab를 제거하는 방법보다 Alzheimer 치료법을 개발하는데 수월할 것으로 연구팀은 전망하고 있다







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