세포를 저산소상태에 적응시키는 miRNA: miR-120
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-10-08
진화론적 관점에서 볼 때, 저산소상태에 대응하여 미토콘드리아 호흡(mitochondrial respiration)을 억제하는 것은 세포의 생존과 기능을 보호하는 유서깊은 방법이지만, 그 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다. 미국 브리검 여성병원과 하버드 의대의 연구진은 Cell Metabolism 10월 7일호에 실린 논문에서, 세포가 저산소상태에 대응하여 미토콘드리아 호흡을 억제하는 메커니즘을 규명하였다고 발표하였다. 연구진은 인간의 폐동맥내피세포(pulmonary arterial endothelial cells: 저산소상태에 적응하는 대표적인 세포)를 대상으로 한 실험에서, 특정 miRNA(miR-120)가 저산소상태에서 세포의 기어를 변속시키는(호흡방법, 즉 에너지 생성방법을 전환시키는) 데 관여한다는 사실을 밝혀내었다고 한다. 이 연구는 소위 파스퇴르효과(Pasteur effect)를 해명하는 연구로서 기초의학 분야에 관련된 내용이지만, 임상적인 관점에서 암과 심혈관질환을 치료하는 방법을 개발하는 데도 시사점을 던지는 것으로 평가된다.
[파스퇴르효과란 세포나 조직에 의한 해당과정(glycolysis)이 산소에 의해서 억제되는 현상을 말하며, 고등동물의 세포를 비롯하여 많은 세포에서 볼 수 있다.(파스퇴르효과란 용어는 파스퇴르가 효모의 알코올발효와 산소분압과의 관련성을 조사하는 과정에서 발견한 것으로부터 유래한다.) 혐기조건 하에서 세포는 해당과정에 의해서 당을 젖산이나 알코올로 바꾸며 그 과정에서 에너지를 획득하는데, 산소 존재 하에서 당은 TCA회로를 거쳐 완전히 산화된다. 완전산화로 얻어지는 에너지, 즉 ATP는 해당과정의 경우보다 훨씬 크므로, 호기조건 하에서는 혐기조건 하에서보다 소량의 당을 소비하더라도 충분하다. 파스퇴르효과의 대사과정에 대해서는, 호흡에 의해 증가된 ATP나 구연산이 해당과정의 조절효소인 프럭토스-6-인산 키나아제를 저해함으로써 해당과정이 억제된다는 생각이 유력하다.](두산백과사전)
연구진은 세포의 기어변속에 관여하는 miRNA를 찾아내기 위하여, 세포가 저산소상태에 처해 있을 때 유도되는(상향조절되는) miRNA가 무엇인지를 분석하였다. 연구진은 다양한 세포를 대상으로 한 실험에서 miR-120이 기어변속의 핵심요인이라는 것을 확인할 수 있었다. 연구진은 심층분석을 통하여 mR-120이 「철-황 클러스터 조립단백질」(ASCU1/2: iron-sulfur cluster assembly proteins)의 활성에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. [ASCU1/2는 「철-황 클러스터」를 조립하는 데 있어서 틀(scaffolds)로 작용하며, 전자전달계와 미토콘드리아의 산화환원반응에 필수적인 요소이다.] 연구진은 in vivo에서 miR-120을 증가시킨 결과, miR-120이 ISCU1/2를 직접 억제함으로써 「철-황 클러스터」의 총체성을 파괴하고, 결과적으로 미토콘드리아의 에너지 생성기능을 차단한다는 것을 밝혀내었다.
"세포는 산소공급이 충분한 경우 미토콘드리아를 통하여 고에너지분자인 ATP를 생성한다. 그런데 산소가 부족한 경우에도 미토콘드리아가 작동한다면 미토콘드리아의 효율성이 저하되어 독성 산소유도체(예: 활성산소, 과산화수소)가 발생한다. 따라서 세포는 저산소상태에 대응하여 에너지생성 프로그램을 산소를 덜 사용하는 방법(해당과정)으로 바꾸게 된다. 해당과정은 기존의 방법만큼 에너지를 생성하지는 못하지만, 독성 부산물을 생성하지 않는다는 장점이 있다."고 연구진은 설명했다.
이번 연구는 임상적으로 많은 시사점을 던진다. 예컨대 암세포는 저산소상태 하에서 해당과정을 통하여 에너지를 생성하는 것으로 알려져 있는데[이를 워버그 효과(Warburg effect)라 함; GTB2008110761, GTB2009020632], 암세포의 miR-120을 차단할 수 있다면 암세포의 대사작용을 차단함으로써 암세포를 궤멸시킬 수 있을 것으로 보인다. 이와 반대로 miR-120을 증가시키는 전략을 구사하는 것도 가능한데, 이는 관상동맥이 막힌 환자를 치료하는 데 응용될 수 있다. 즉 이러한 환자들에게 miR-120을 투여하여 심장근육의 해당과정을 활성화시킴으로써, 미토콘드리아에 의한 독성 부산물 생성을 최소화하여 보다 많은 심장조직을 살릴 수 있다.
Reference: MicroRNA-210 Controls Mitochondrial Metabolism during Hypoxia by Repressing the Iron-Sulfur Cluster Assembly Proteins ISCU1/2, Cell Metabolism, Volume 10, Issue 4, 273-284, 7 October 2009.
http://www.medicalnewstoday.com/articles/166598.php
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