매사추세츠 종합병원(Massachusetts General Hospital)의 하버드 줄기 세포 연구소(Harvard Stem Cell Institute, HSCI) 연구진이 암을 사멸하는 바이러스를 이용하여 좀 더 효과적으로 종양 세포를 제거하는 방법을 제시하였다. 연구진은 바이러스를 탑재한 줄기 세포를 겔에 넣어 종양에 주입하여 성인에서 가장 흔하고 치료하기 어려운 뇌 종양인 신경 교종의 생쥐 모델에서 생존율이 유의하게 향상되었다는 것을 보고하였다. HSCI의 Khalid Shah 교수가 이끌어 수행한 이번 연구는 `Journal of the National Cancer Institute`에 게재되었다. Shah 교수는 매사추세츠 종합병원의 분자 신경 치료와 이미징 연구실을 이끌고 있다.
암 사멸 바이러스는 현재 뇌 종양 치료를 위한 임상 1상, 2상에 사용되어 왔지만, 그 성공이 매우 제한적이다. 전임상 연구에 의하면 암 세포 사멸의 효과를 가진 단순 포진 바이러스(herpes simplex viruses)는 자연적으로 분열하는 뇌 세포에 감염되기 때문에 특히 희망적이다. 그러나 이러한 치료는 인체에 아직 적용되지는 않았다. 이전 연구진이 극복할 수 없었던 문제는 포진 바이러스를 종양이 존재하는 곳에서 오랫동안 작용하도록 하는 방법에 관한 것이었다.
Shah와 동료 연구진은 골수에서 유래한 줄기 세포의 일종인 중간엽 줄기 세포(mesenchymal stem cells, MSCs)가 면역 반응이 적고 바이러스를 가지는데 사용될 수 있는 매우 매력적인 약물 전달체로서의 가능성에 주목하였다. 그들은 포진 바이러스를 인체 중간엽 줄기세포에 탑재하여 신경 교종 모델 생쥐에 주입하였다. 다양한 이미징 마커를 사용하여 바이러스가 줄기세포에서 뇌 종양을 구성하는 첫 세포 층에 전달된 후 종양 세포 전체로 전해지는 것을 관찰할 수 있었다.
"그렇다면, 이를 어떻게 임상에 적용할 수 있을까?"라고 하버드의대 부교수인 Shah 교수가 묻는다. "현재 70-75 퍼센트의 신경교종 환자가 종양 용적 축소 수술을 받고 있으며 우리 연구진은 이전에 MSCs를 생착이 가능한 젤에 넣어 이러한 종양 용적 축소 수술을 본뜬 생쥐 모델에서 치료 약물로 사용될 수 있다는 것을 보여주었다. 따라서, 우리는 이번에 MSCs를 포진 바이러스와 함께 생착성 젤에 탑재하여 뇌 종양 근처 조직에 직접 적용하였다. 우리가 바이러스 탑재 MSCs와 바이러스 단독 적용군의 효율을 비교하였다"고 Shah 교수는 말했다.
이미징 단백질을 사용하여 이러한 바이러스가 암과 어떻게 싸우는지를 실시간으로 관찰할 수 있다. Shah 연구진은 젤이 줄기세포가 더 오랫동안 생존하여 유지되도록 하며 바이러스가 계속 분열하여 종양 용적 축소 수술로 잔존하는 암 세포와 싸울 수 있도록 한다는 점에 주목하였다. 이를 통해 젤로 감싼 줄기세포를 주입한 생쥐가 더 높은 생존율을 보여주었다.
"이러한 생쥐는 바이러스가 뇌실을 채우는 뇌척수액에 씻겨 나가지 않기 때문에 생존하였다. 이전 연구는 바이러스를 직접 주입하였기 때문에 효과가 없었다. 그러나 우리가 사용한 이미징과 비교 연구를 통해 바이러스 단독 주입은 수술로 남은 잔여 종양 세포를 거의 감염시키지 못하였다는 것을 보여주었다. 이를 통해 우리는 임상 실험에서 바이러스 단독 치료만으로 그 효과가 미미한지에 대한 이유를 통찰할 수 있었다"고 Shah 교수가 말했다.
이번 연구는 또한 암 세포 사멸 바이러스의 또 다른 약점으로서 모든 뇌 종양이 이러한 치료에 효과적으로 반응하지는 않는다는 것을 보고 하였다. 이 문제 대한 연구진의 해결책은 TRAIL이라는 부가적인 암 세포 사멸 약물을 발현하도록 포진 바이러스를 변형시키는 것이었다. 동일한 방식으로 포진 바이러스에 내성을 보였던 뇌종양 세포에서 비롯한 신경 교종 생쥐 모델을 사용하여 이러한 대안이 생쥐의 생존율을 증가시켰다.
"우리의 시도는 현재 임상 과정에서 나타나는 문제점을 극복할 수 있다. 이번 결과로 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 바이러스를 이용하여 뇌 종양뿐만 아니라 다른 고형 암에서도 임상 실험에 직접적으로 적용할 수 있을 것"이라고 Shah 교수가 말했다.
향후 포진 바이러스 탑재 줄기세포를 사용하여 뇌로 전이되는 유방, 폐, 피부암과 같은 암에 대한 전임상 연구가 필요할 것이다. Shah는 이러한 연구가 다음 2~3년 내에 임상 실험에 진입할 것이라고 예측한다.
이번 연구는 제임스 S. 맥도넬 재단( James S. McDonnell Foundation)과 미국 국립보건연구소(National Institutes of Health)의 지원으로 이루어졌다.
참고 문헌. Duebgen, M., et. al. Stem cells loaded with multimechanistic oncolytic herpes simplex virus variants for brain tumor therapy. Journal of the National Cancer Institute. June 2014. (Early access May 16, 2014)
