골수 유래 억제 세포 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)나 종양 연관 대식 세포 (tumor-associated macrophages, TAMs)와 같은 종양 침투 골수 세포들은 저산소증 종양 미세환경의 중요한 요소를 형성한다. 프랑스 구스타브 라우시 암 연구소 (Gustave Roussy Cancer Institute)의 살렘 추아입 (Salem Chouaib) 박사 연구팀은 MDSC에서 면역 체크포인트 수용체들(programmed death [PD]-1 와 CTLA-4) 과 그들의 리간드들 (PD-1 ligand 1 [PD-L1], PD-L2, CD80, 와 CD86) 에 대한 저산소증의 영향을 조사하여 그 결과를 발표했다.
연구팀은 종양 부위의 MDSC 가 말초 림프 기관 (비장)의 MDSC와 비교할 때 PD-L1 의 발현에 차이가 있음을 관찰해 냈다. 종양을 지닌 생쥐의 비장 MDSCs에서 저산소증이 PD-L1을를 선택적으로 상승 발현시켰다. 이러한 저산소증의 효과는 MDSCs 에만 그치지 않고 대식 세포, 수지상 세포와 종양 세포에서도 PD-L1 의 발현을 현저히 증가시켰다. 또한 저산소증 조건에서 PD-L1 의 상승 발현은 HIF-2a 가 아닌 HIF-1a (hypoxia-inducible factor-1a) 에 의존적이었다. 클로마틴 면역침전 (Chromatin immunoprecipitation) 과 루시퍼레이즈 리포터 에세이 (luciferase reporter assay)를 통해서 HIF-1a 가 PD-L1 근거리 프로모터에서 전사적으로 활성화된 저산소 반응 요소 (hypoxia-response element, HRE)에 부착됨을 보여주었다. 저산소증 조건에서 PD-L1 의 차단은 MDSC가 매개하는 T 세포 활성화를 향상시켰고 MDSCs 의 IL-6과 IL-10을 하강조절 시켰다. 마지막으로 저산소증 조건에서 IL-10 에 대한 중화항체들은 MDSC 의 억제적인 활동을 중지시켰다. 따라서 HIF-1a 의 억제와 함께 PD-L1 의 동시적인 차단은 암 면역 치료법의 새로운 접근법이 될 수 있을 것으로 기대된다.
저산소증은 고형암의 일반적인 특징이다. 종양에서 저산소증 지역은 MDSC와 TAM과 조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg cells)와 같은 면역 억제 세포들을 끌어들인다. MDSCs는 상대적으로 미성숙한 골수 세포들의 다양한 세포들로서 면역 억제을 유도한다고 기술되었다. 다양한 전임상과 임상 결과들은 면역 체크포인트의 차단 항체들이 항종양 면역을 현저히 향상시킬 수 있음을 보여주고 있다. 최근에 PD-1 이나 그 리간드인 PD-L1 의 항체 매개 차단 방법이 발전된 암 환자들에서 지속적인 종양 감소와 환자 치료의 지속된 안정화를 유도할 수 있다고 보고 되었다. PD-1은 CTLA-4 (cytotoxic T lym- phocyte antigen 4)와 유사한 구조를 갖고 있는 보조자극/보조 억제 분자들인 B7 계통에 속하고 면역 조절의 핵심적인 요소로 역할을 한다. PD-1은 PD-L1 (B7-H1)과 PD-L2 (B7-DC) 리간드와 상호작용한다고 알려져 있다.
저산소증은 MDSCs 의 기능과 분화를 조절하는 것으로 알려져 있지만 몇 가지 중요한 의문은 해결되지 않고 있는 실정이다. MDSCs 의 표면에 면역 체크포인트 수용체들 (PD-1 과 CTLA-4)과 그들의 수용체들 (PD-L1, PD-L2, CD80 과 CD86)에 대한 저산소증의 영향은 잘 알려져 있지 않다. 또한 저산소증 조건에서 MDSC 기능에 대한 이러한 면역 체크포인트 수용체들과 그들의 리간드들의 잠재적인 역할은 아직까지 알려져 있지 않다.
이번 논문에서 연구팀은 HIF-1a가 PD-L1 근거리 프로모터에서 HRE 에 직접적으로 부착됨으로써 저산소증이 MDSCs 에서 PD-L1을 상승 발현시키지만 다른 B7 계통은 그렇지 않음을 보여주었다. 저산소증 조건에서 PD-L1 을 차단하면 MDSCs 의 사이토카인의 생산을 조절함으로써 MDSC 가 매개하는 T 세포 억제 현상이 사라졌다. 따라서 이번 연구 결과는 면역 억제 조절 분자들에 미치는 저산소증이 주는 효과를 기술하고 있다.
