분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-01-07 07:57:06 , Hit : 5054
 간암의 성장을 조절하는 신규 암 억제 유전자를 발견


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-01-04

  
암 억제 유전자에서 만들어지는 단백질은 암세포의 성장을 통제할 수 있다. 그러나 이들 유전자의 돌연변이는 기능이 상실된 단백질을 만들어서 암의 성장과 발달에 도움을 주게 된다. 이러한 암 억제 유전자로 가장 잘 알려져 있는 것은 p53이 있으며, 유방암에서는 BRACA1이 있다. 이번에 중국 국립 인간 유전체 연구센터의 Ze-Guang Han 박사의 연구팀은 5번째로 많이 발생하는 간암의 한 형태인 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에서 8번 염색체에 위치한 SCARA5(scavenger receptor class A, member 5)라는 새로운 암 억제 유전자를 발견하여 ‘Journal of Clinical Investigation’ 최신호에 발표했다.

암 억제 유전자의 돌연변이 또는 불활성화가 암의 성장과 발달에 큰 기여를 한다는 사실은 오래 전부터 인식되어 왔다. 그렇지만 후생유전적 침묵(epigenetic silencing)이라 불리는 기작에 의해서 이들 암 억제 유전자를 불활성화시키는 것은 최근에야 보고되었다. 후생유전학은 DNA상의 염기 서열에는 아무런 변화를 초래하지 않으면서 유전자발현, 세포주기 조절, 분화, 배 발생 등의 거의 모든 생명현상에 영향을 주는 원리에 대한 학문이다.

암은 세포증식 신호가 없는 상황에서도 통제되지 않는 세포증식을 통해 발생한다. 이런 세포증식 과정은 발암 유전자와 암 억제 유전자에 의해 조절된다. 하지만 발암 유전자의 프로모터(promoter) 부위의 염색질이 항상 열린 구조로 유지되게 되면 증식신호의 존재 유무와 관계없이 발암 단백질은 항상 생성되게 되므로 암이 발생하게 된다. 반면 암 억제 유전자의 프로모터 부위의 염색질이 항상 닫힌 구조로 전환되어 유전자 산물의 생성이 중단된다면 세포증식을 적절하게 통제할 수 없게 되므로 결국 암이 발생하게 된다. 여기서 염색질의 열린 구조와 닫힌 구조 간의 상호 전환은 히스톤 단백질과 DNA의 화학적 변형에 의해 조절될 수 있다. 후생유전학적 침묵은 활성 염색질이 불활성 염색질로 전환되는 과정을 의미한다. 여기에는 히스톤H3 K9-탈아세틸화, 히스톤 H3 K9-메틸화, 그리고 DNA CpG의 메틸화 등의 일련 과정이 포함된다

이번 연구에서는 간세포암 환자 조직에서 SCARA5에 유전적 결실과 후생유전적 침묵이 발생하는 것을 확인했다. 더하여 혈관을 침습한 암세포에서도 SCARA5 단백질이 하향조절(downregulation)되는 것을 확인했다. 이러한 효과는 프로모터 과다메틸화(promoter hypermethylation)와 대립 유전자 불균형(allelic imbalance)의 결과임을 확인했다. 간세포암 세포주 및 이종이식 마우스에 대한 추가 연구에서도 RNA 간섭(RNAi)를 통한 SCARA5의 침묵이 간세포암의 세포주의 성장, 침습성, 암 원발상, 폐로의 전이를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이와 반대로 SCARA5의 과다발현은 앞의 암들의 주요 특성들을 모두 억제하는 것으로 확인되었다. 흥미롭게도 SCARA5는 FAK(focal adhesion kinase)와 생리적으로 연관성을 갖고 있으며, FAK-Src-Cas 신호전달에서 타이로신 인산화 연쇄를 저해하는 것으로 나타났다. 한편 SCARA5의 침묵은 이 신호전달 경로를 활성화시켜서 FAK, Src, p130Cas의 특정 타이로신 잔기의 인산화를 늘렸다. 이 경로는 암 전이 관련 효소인 MMP9이 활성화와 관련이 있다고 한다. 이상의 결과를 기초로 하여 연구팀은 원형질막에 존재하는 단백질인 SCARA5의 유전적 결실 또는 후생유전적 침묵이 간세포암의 성장 및 발달에서 하향조절의 유발시킨다고 결론을 내렸으며, 이를 표적으로 삼는 새로운 치료법의 개발이 가능할 것으로 예상하고 있다.

그림: SCARA5의 FAK 신호전달 경로를 통한 간세포암의 성장에 대한 영향  







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