분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-01-25 11:04:16 , Hit : 5557
 신경세포를 보호하는 신물질

  
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-01-22

듀크대학 메디컬센터의 과학자들이 신경세포에서 단백질이 제대로 접히게 하는(folding) 능력을 향상시키는 여러 물질들을 발견했다. 이들 물질들은 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨스병과 같은 신경 퇴행성 질환의 치료에 유망할 것으로 기대되고 있다. 신경세포인 뉴런에서 잘못 접힌 단백질은 이들 신경 퇴행성 질환들의 주요 원인으로 여겨지고 있다.

듀크대학 연구팀은 단백질이 제대로 접히는데 도움을 주는 단백질 샤페론(protein chaperone) 공급을 늘리기 위한 주요 조절인자를 활성화시키는 여러 화학물질을 찾았다고 한다. 이 중에서도 HSF1(Heat Shock Factor 1)이라는 샤페론 유전자 발현의 주요 조절인자를 활성화시키는 후보 물질을 선별했다고 한다. 이 후보 물질은 세포와 실험동물에서 모두 단백질 샤페론을 촉진시키는 효과를 보였다고 한다. 또한 후보 물질이 투여된 래트(rat)들의 초기 뉴우런 손상이 덜했으며, 초파리들의 뉴런 손상도 감소시켜서 헌팅턴병 유사 증상들이 현저히 낮추었다고 한다. 이전 연구에서도 단백질 샤페론을 대량으로 늘리면 헌팅턴병이나 파킨슨병 세포 모델이나 동물 모델에서 치료효과가 확인되었다고 한다.

이번 연구는 신경 퇴행성 질환을 근본적 원인인 단백질의 이상 접힘을 표적으로 삼는 새로운 접근법을 제시하고 있다. 이전에 열충격(heat shock)이나 다른 스트레스를 더하여 신경세포에서 샤페론을 더 많이 생산하는 시도가 있었지만, 세포가 손상이 되는 부작용이 발생했다고 한다. 연구를 주도한 Dennis J. Thiele 교수는 “우리의 방법은 세포 내 스트레스는 유도하지 않고, 세포의 정상적인 기능이 필수적인 주요 단백질 샤페론인 Hsp90은 저해하지 않으면서 샤페론 수치를 높일 수 있는 물질을 찾아주는 장점이 있다. 이 방법은 인체의 자연적인 단백질 접힘 기작을 활성화시키는 신물질을 동정하는 길을 제시하고 있다.”라고 설명했다. 이번 연구결과는 ‘PLoS Biology’ 온라인판에 발표되었다.

실제 연구를 담당한 Daniel Neef 박사는 샤페론 증가에 도움을 주는 물질을 찾기 위하여 유전자 변형된 효모를 이용했다고 설명했다. 이들 효모는 자신의 HSF1 유전자가 결실되고 사람의 HSF1 유전자가 도입되었다고 한다. 이들 효모는 스스로 인간의 HSF1 유전자를 활성화시킬 수 없기 때문에, 이 유전자를 활성화시키는 물질을 찾는데 이용할 수 있다고 한다. 연구팀은 멀티웰 플레이트(multi well plate)의 각각의 웰(well)에 이들 인간화 효모를 넣고 여러 물질들을 투여하여 인간 HSF1을 활성화시키는 효과가 있는지를 확인했다. 효과가 있으며 효모들이 증식한다고 한다. 총 12만 종의 물질이 포함된 화합물 라이브러리를 대상으로 시험해 본 결과 약 50종의 물질들이 효과를 보였다고 한다. 연구팀은 추가 실험을 실시하여 가장 효과가 뛰어난 HSF1A이라 명명된 물질을 선별했다고 한다.

추가 시험에서 연구팀은 HSF1A가 단백질 샤페론 생산을 촉진시키고 단백질 이상 접힘을 감소시키는 것을 확인했다. 또한 소량의 HSF1A를 발달 단계의 래트 뉴런에 투여하면 세포의 단백질이 엉겨서 반점처럼 형성되지 않고 녹아있는 상태를 유지하는 것도 현미경으로 관찰했다. Neef 박사는 “HSF1A를 사전 투여함으로써 세포의 생육도를 4-5배나 높였다. 이들을 투여하지 않으면 세포는 사멸되었다.”라고 설명했다.

초파리는 헌팅턴병 실험의 모델 동물로 흔히 이용된다. 헌팅턴병 모델 초파리에 HSF1A를 투여하면 이들의 뉴런에서 샤페론 분자들이 더 많이 생성되었다고 한다. 이는 HSF1A이 초파리의 위를 통하여 전신을 순환하다가 초파리 뇌까지 유입되었음을 제시하고 있다. 이 시험에서 초파리에게는 일반 먹이 또는 HSF1A가 추가된 먹이가 공급되었으며, 눈의 광수용체 뉴런 반응으로 효과를 확인했다고 한다. HSF1A가 투여된 초파리들은 정상적인 눈의 색을 띠어서 뉴런 회복이 발생한 것을 입증한 반면에 일반 먹이만 투여된 초파리들은 눈의 색이 정상이 되지 못했다고 한다.

Thiele 교수는 “인간화 효모 기반 물질 선별 시험은 혈관-뇌 장벽을 투과할 정도로 소분자이며, 초파리에서 사람까지의 뉴런에 효과를 보일 수 있는 신물질들을 제공해 주었다. 이들 소분자 물질들은 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 단백질 구조 이상에 의한 신경 퇴행성 질환의 치료에 효과적일 것으로 기대된다.”라고 설명했다.  


출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2010-01/dumc-cth011910.php







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