분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-06-29 11:09:56 , Hit : 2149
 T 세포 면역 치료를 향상시키는 유전자

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015060418&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-06-29    
      
암에 대한 T 세포 면역 치료 분야에서 핵심적인 도전은 작용 세포들의 분화를 촉진시키기 위한 적절한 플랫폼을 개발하는 동시에 장기 기억에 필요한 자가 재생이 가능한 기술을 개발하는 것이다. 덜 분화된 기억 T 세포들은 생체 내에서 상당한 증식과 지속성을 통해 효능을 증가시키지만 면역 억제적인 종양 미세환경 내에서 작용 기능을 유지하는 이러한 세포들의 능력은 제한적이다. 영국 런던 대학 (University College London)의 로존 차크라버티 (Ronjon Chakraverty) 교수 연구팀은 mTOR을 통해 세포의 운명을 결정하는데 관여하는 분자 스위치를 도입하여 종양 세포를 갖고 있는 생쥐에서 치료적 T 세포들의 작용과 기억 분화에 대한 영향력을 조사했다.

RHEB (RAS homolog enriched in brain)의 발현은 mTORC1 신호전달을 향상시켜 호기성 당분해로의 전환을 촉진시키고 작용 T 세포의 증식을 증가시킨다. RHEB로 변형된 T 세포들은 신속하게 종양으로 침투하여 면역편집된 (immunoedited) 회피 변형체들의 등장을 크게 감소시켰다. 반대로 PRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40 kDa)은 mTORC1을 억제하고 종양 침투를 차단했다. PRAS40 의 임시 발현은 mTORC1low T 세포들이 초기 종양조절에는 기여하지 않았지만 기억 면역을 재생시키는 기억 세포로 생존했다. 이번 연구 결과는 작용 분화를 촉진시키는 것과 자가 재생 간의 적절한 균형을 갖고 암에 대한 다양한 T 세포 면역을 유도하는 전략을 제시하고 있다. 유전적인 접근법은 약물학적인 길항제들과는 달리 mTORC1 경로의 상승조절과 억제를 가능하게 하고 전신에 걸친 mTORC1 기능들에 영향을 주지 않고 치료적 T 세포들에 적용할 수 있을 것으로 전망된다.

T 세포 면역 치료 분야에서 핵심적인 도전은 장기간의 면역 감시에 요구되는 T 세포 기억의 발달을 손상시키지 않고 강력한 작용 반응들을 유도하는 적절한 전략을 개발하는 것이다. 최근 면역 반응에 관한 연구들은 개인적인 나이브 CD8+ T 세포들과 항원 자극에 따르는 자손 세포 (progeny)들의 반응에서 놀랄 만한 다양성이 존재함을 보여주고 있다. 초기 클로날 확장은 주로 여러 번 증식하는 짧은 작용 세포들로 주로 구성되어 있지만 초기 반응에서 잘 증식하지 않지만 기억 잠재성을 획득하여 2차와 3차 항원 노출 시 기억 반응에 기여하는 세포들도 존재한다. 분화의 직선적인 모델에서 기억 세포들은 초기 항원 자극 과정에서 최소한 한 번은 자극되지만 항원으로 다시 자극되면 자가 재생을 통해 작용 세포들과 기억 세포들이 효과적으로 생성된다.

입양 면역 치료 조건에서 T 세포 분화와 종양 면역 간의 반비례 관계성은 보고되어 왔다. 완전히 분화된 마지막 단계 작용 세포들의 입양 전달은 덜 분화된 T 세포들의 전달 보다 덜 효과적이었다. 완전히 분화된 작용 세포들의 비효율성은 생체 내에서 빈약한 증식 및 생존과 연관되어 있지만 덜 분화된 기억 세포들은 증식하고 장기간 지속된다. 이러한 관찰들은 생체 내에서 증식하고 지속하는 잠재성을 갖고 있는 전달 세포들의 중요성을 강조하지만 종양을 갖고 있는 숙주에서 작용 기능들을 유지하는 세포들의 능력은 아직도 제한적이다. 실제로 종양 미세환경은 작용 세포들의 분화를 차단함으로써 T 세포 치료법의 효능을 적극적으로 제한한다는 여러 연구 결과들이 보고되어 왔다. 따라서 기억 잠재성을 향상시키기 위한 치료 전략들은 작용 기능들에 대한 효능에 연관시켜 평가되어야 한다.

이 논문에서 연구팀은 mTORC1 경로를 양성과 음성적으로 조절하는 RHEB와 PRAS40의 과다 발현을 이용하여 암에 대한 입양 면역 치료의 생쥐 모델에서 작용과 기억의 잠재성에 대한 상대적인 역할을 조사했다. 결과는 종양 세포에 특정한 T 세포에서 RHEB의 과다 발현이 mTORC1 작용을 증가시키고 종양 내의 침투를 촉진시키며 암세포의 면역 회피로 인한 암의 진행을 차단하는 증거를 제시하고 있다. 반대로 PRAS40 의 일시적인 발현은 mTORC1 작용을 감소시키고 이어지는 기억 면역을 증가시켰다. 종합해 볼 때 이번 결과는 RHEB와 PRAS40이 매개하는 mTORC1 의 조절이 생체 내에서 종양에 특정한 T 세포들의 보호적인 작용 기능과 기억 분화를 향상시키는데 사용될 수 있음을 암시하고 있다.

(그림 설명) RHEB의 과다 발현은 CD8+ T 세포들의 항종양 효능을 증가시키지만 PRAS40은 그 효능을 손상시키는 결과를 보여주고 있음. EL4-NP 를 B6 생쥐에 주사한 후 VC, RHEB, PRAS나 mock으로 변형된 T 세포를 입양 전달하여 생존율(A)과 종양의 크기 (B) 에 영향을 줄 수 있음을 보여주고 있음.


http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/06/16/0008-5472.CAN-14-3283.abstract







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