단일항체를 통한 CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4)의 차단은 몇몇 암 환자들 중 2배 정도의 반응을 유도했고 말기 흑색종 치료를 위한 표준 치료법으로 미국 신약청 (FDA)의 허가를 받았다. 최근 미국 엠디 엔더슨 암 센터 (MD Anderson Cancer Center)의 제임스 엘리슨(James P. Allison) 교수 연구팀은 CTLA-4 차단제의 항종양 효과에서 ICOS(inducible co-stimulator)를 핵심적인 단백질로 동정했다 (Journal of Experimental Medicine, 2014 년 4월 온라인판). 본 논문에서 연구팀은 ICOS 리간드를 발현하도록 엔진니어된 종양 세포 백신에 의한 ICOS 자극과 CTLA-4 차단제의 동시 사용이 질과 양적인 면에서 항종양 반응을 향상시켜 흑색종과 전립선 암을 뚜렷하게 제거한다고 보고했다. 이 연구는 항-CTLA-4 와 ICOS 자극을 결합한 혼합적인 치료제의 개발 가능성에 대한 강력한 증거들을 제시하고 있다.
T 세포 반응들에 대한 조절의 복합성으로 인해 종양을 제거하기 위한 T 세포 반응을 이용하는 것은 용이하지 않다. 초기 T 세포 활성화는 TCR과 함께 CD28 과 그들의 리간들 간의 상호작용을 통한 추가적인 보조 자극 신호들을 요구한다. CD28 보조 자극은 CTLA-4 와 같은 억제 분자들에 의해 하강조절된다. CTLA-4 와 그 리간드들 간의 상호작용을 차단하는 항체를 주사하면 종양이 감소되고 장기간의 면역이 유도되기 때문에 1996년 초 연구팀은 CTLA-4 에 의해 매개되는 억제 신호전달이 몇 가지 생쥐 모델에서 항종양 반응들을 억제한다고 보고한 바 있다.
이러한 전임상 연구들은 인간 CTLA-4에 대한 항체인 이피리뮤맵 (ipilimumab) 과 트레멜리뮤맵 (tremelimumab)의 개발로 이어졌다. 지금까지 2 만명 이상의 환자들이 이 항체들로 치료를 받았고 대부분은 이피리뮤맵으로 치료를 받았다. 객관적인 반응들(Objective responses)은 흑색종, 난소암, 전립선암, 신장암과 폐 암 환자들에서 관찰되었다. 2010년 이피리뮤맵의 무작위 임상 III 시도에서 이피리뮤맵 치료를 받은 발전된 흑색종 환자들의 생존이 현저히 향상되었다고 보고되었다. 이피리뮤맵 치료는 전체적인 생존을 3.7 개월로 향상시켰고 치료를 받은 23% 는 4.5 년의 지속적인 임상적 이득을 갖고 생존했다. 이피리뮤맵은 발전된 흑색종 환자를 위한 임상 III 상 시도에서 생존 이득을 보여준 첫 번째 치료법이 되었고 발전된 흑색종 환자를 치료하기 위한 1 차 와 2 차적인 치료법으로 미국 식약청에 의해 2011 년 3 월에 허가를 받았다. 이피리뮤맵의 초기 임상 시도에서 177 명의 전이성 흑색종 환자들을 대상으로 한 연구 결과는 88 개월에 걸친 객관적 반응들의 지속성을 보여주었다. 최근 전이성 흑색종 환자들을 대상으로 한 이피리뮤맵과 PD-1 항체인 니볼루맵(nivolumab)의 혼합 치료는 약 50% 의 객관적인 반응을 보여주었다.
종합해 볼 때 이러한 결과들은 CTLA-4에 의해 매개되는 억제 신호전달을 차단하는 것이 큰 종양과 전이성 암에 대해 매우 효과적임을 보여주고 있다. 그러나 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 이 항체의 치료적인 혜택을 연장할 필요성이 있다. 연구팀은 CTLA-4 차단제의 효능을 크게 향상시킬 수 있는 새로운 면역 기반 전략을 발견했다.
국소적인 방광암 환자들을 이피리뮤맵으로 치료한 임상적 시도에서 ICOS를 발현하는 T 세포의 빈도가 환자들의 종양 조직들과 말초 혈액에서 현저하게 증가하였다. ICOS 는 CD28/CTLA-4 계통에 속하는 T 세포에 특정한 분자이다. ICOS 는 T 세포 활성화 즉시 상승발현되고 CTLA-4 차단 조건에서 더욱 향상된다. 따라서 항-CTLA-4 항체 치료를 받은 암 환자들에서 ICOS+ T 세포들의 높은 빈도가 관찰되고 이들 세포들은 종양에 특정하게 IFN-g 를 생산하는 CD4+ T 세포들을 포함한다. 발전된 흑색종 환자들을 대상으로 한 연구에서 이피리뮤맵으로 치료 받은 말초 혈액에서 ICOS+ CD4 T 세포들의 지속적인 상승과 증가된 생존 간의 명확한 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 이러한 임상적인 연구들은 항-CTLA-4 의 치료적 효능에서 ICOS 가 중요한 역할을 하고 있음을 제시하고 있다. ICOS나 ICOS 리간드 (ICOSL)가 결핍된 생쥐는 정상적인 생쥐와 비교해볼 때 항-CTLA-4 로 치료된 후 항종양 반응이 손상되었다. 이러한 결과들은 항-CTLA-4 의 치료적 효능에서 ICOS/ICOSL 경로가 핵심적임을 확인하고 있다. 이러한 결과들은 좀 더 항종양 반응들을 향상시키기 위한 전략으로 CTLA-4 차단 조건에서 ICOS 경로의 추가적인 신호를 제공하는 방법이 잠재적인 치료 이득을 제공할 수 있음을 시사하고 있다.
(그림 설명) B16/F10 를 재주사하여 항-CTLA-4 와 항-ICOS 의 혼합 치료가 기억 반응을 향상시키는 결과. 생쥐를 항-CTLA-4 단일 치료나 항-ICOS 와 함께 혼합 치료한 생쥐에 다시 B16/F10 종양을 주입하여 기억 세포들이 종양을 제거하는지를 조사한 결과.
