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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-23
폐암, 유방암, 췌장암 치료에 이용되는 약물 대부분이 약물 저항성을 촉진시키고 있으며 최종적으로 암의 성장을 촉발시키는 문제가 발생하고 있다고 한다. 이번에 캘리포니아대학 샌디에고 캠퍼스 의학부의 연구팀이 약물 저항성 암세포의 표면에 존재하는 CD61(integrin αvβ3)이라는 생체 표지자가 암세포의 줄기세포 특성을 향상시킴으로써 암의 전이를 유도하고 약물 저항성을 높이는데 역할을 수행함을 확인했다. ‘Nature Cell Biology’ 온라인판에 발표된 이번 연구 결과는 폐암, 유방암, 췌장암을 포함하여 여러 암에서 나타나는 약물 저항성 문제를 해결하는 새로운 치료적 기회를 제공해줄 것으로 기대되고 있다.
간이나 신장 등 인체를 구성하는 장기에는 각기 고유한 성체 줄기세포가 있다. 이 세포들은 장기가 손상을 받을 때 장기를 재생하고 유지하는데 필수적이다. 그런데 암 조직에도 일반 장기처럼 암 조직을 유지하는 구실을 하는 암 줄기세포가 존재하며, 이것이 암 치료 후 줄어든 암세포를 재생하는데 관여함으로써 암의 재발이나 전이에 깊은 영향을 미친다고 알려져 있다. 때문에 암 조직의 대부분을 차지하는 일반 암세포만 표적으로 해온 기존의 암 치료보다는 암 조직의 극히 일부만 차지하면서도 암의 발병과 유지, 재발에 핵심 구실을 하는 암 줄기세포에 초점을 맞춰야 한다는 새로운 시각이 제시되고 있다.
연구를 주도한 동대학 병태학과 교수이자 무어 암센터 혁신 및 산업 제휴 부소장인 David Cheresh 박사는 “초기 암 치료가 진행되는 동안에는 많은 약물들이 환자들에게 반응을 나타낸다. 그러나 암세포가 약물 저항성을 갖게 되면 암이 재발하게 된다. 우리는 약물 저항성이 발생하기 전과 후의 세포 상태를 관찰하였으며, 무엇이 세포에 변화를 유발시키는가 하는 의문을 갖게 되었다”고 설명했다. 연구팀은 엘로티닙(erlotinib)이나 라파티닙(lapatinib)과 같은 수용체 타이로신 카이네이즈(receptor tyrosine kinase) 저해제들과 보다 널리 이용되는 기존 표준 항암제들에 대하여 암세포들이 어떻게 저항성을 갖는지를 조사했다고 한다. 여기서 연구팀은 약물 저항성이 발생할 때에 암세포들이 줄기세포와 같은 특성을 획득하여 인체의 전역에서 생존할 수 있게 되고 약물의 효과를 근본적으로 무시할 수 있는 능력이 발생하는 것을 발견했다.
논문에 따르면, 수용체 타이로신 카이네이즈 저해제에 매우 높은 저항성을 보이고 줄기세포의 특성을 나타내는 유방암, 폐암, 췌장암 세포들은 CD61이 주요 표지자로 확인되었다고 한다. 이러한 사실은 시험관 시험, 화자 유래 종양 이식 마우스, 폐암 환자들의 임상 시료에서 모두 입증되었다. 기작 연구에서는 리간드에 결합하지 않은 상태의 CD61이 암세포의 형질막에 KRAS와 RalB를 소집시켜서 TBK1과 NF-κB의 활성화를 유도했다고 한다. CD61의 발현과 그 결과로 인한 KRAS?RalB?NF-κB 경로는 암세포의 종양으로의 증식 개시, 부착 비의존성, 자가재생, 타이로신 카이네이즈 저해제 저항성 발생에 필요한 것으로 확인되었다. 한편, 보르테조밉(bortezomib)이라는 이 경로를 표적으로 삼는 약물을 활용하면 종양의 분화능과 타이로신 카이네이즈 저해제 저항성도 차단할 수 있는 것으로 확인되었다.
이번 연구는 CD61이 단순히 암의 분화능의 주요 표지자이자 구동자임을 보여줄 뿐만 아니라 암에서 발생하는 타이로신 카이네이즈 저해제 저항성을 해결하는 새로운 치료 전략도 보여주고 있다. 또한 연구팀은 암의 분화능과 약물 저항성을 촉진시키는 분자경로의 윤곽을 그렸으며, 이 경로에 작용하는 기존 약물들을 찾을 수 있다고 강조했다. 이러한 대표 약물인 보르테조밉은 암세포의 줄기세포 유사 특성을 사라지게 할 뿐만 아니라 저항성이 발생하는 암세포를 다시 약물이 민감하게 만들 수 있다고 한다. 보르테조밉은 세포분열 조절 단백질을 분해하는 프로테아좀(proteasome)의 활성을 가역적으로 조절하는 물질로서 다발성 골수종 약물로 허가를 받았다.
Cheresh 박사는 “좋은 소식은 암세포가 약물 저항성을 갖게 만드는 암 줄기세포로 전환시키는 지금까지는 확인되지 않은 새로운 경로를 발견했다는 점”이라고 설명했다. 이들 결과에 기초하여 무어 암센터의 Hatim Husain 교수는 약물 저항성이 발생한 폐암 및 뇌암 환자들에게서 이 경로를 공격하는 임상시험을 설계하고 있다고 한다. 이 시험은 엘로티닙에 대한 저항성과 암 진행의 경험을 갖는 폐암 환자들에게 열려 있다고 한다. 이 시험은 내년에 시작될 수 있을 것으로 기대된다.
Husain 교수는 “표적 치료제에 대해서도 저항성은 구축되기 때문에 우리는 저항성 발생에서 어떤 일이 발생하는지 그 기작에 대한 이해를 넓혀야 한다. 이들 연구결과에 기초하여 우리는 이들 약물 저항성 암의 아킬레스 건을 이용할 수 있을 것이다. 조합 요법으로의 치료적 발전도 질병을 통제 하에 두고 저항성 발생 기작도 장기간 지연시킬 수 있을 것”이라고 밝혔다. 비록 임상시험이 이미 저항성을 경험한 환자들에게 시작될 것으로 예상되지만 교수는 초기 저항성을 예방하기 위한 초기 단계의 환자들에 대해서도 연구를 확대하기를 희망하고 있다.
Journal Reference: Laetitia Seguin, Shumei Kato, Aleksandra Franovic, M. Fernanda Camargo, Jacqueline Lesperance, Kathryn C. Elliott, Mayra Yebra, Ainhoa Mielgo, Andrew M. Lowy, Hatim Husain, Tina Cascone, Lixia Diao, Jing Wang, Ignacio I. Wistuba, John V. Heymach, Scott M. Lippman, Jay S. Desgrosellier, Sudarshan Anand, Sara M. Weis & David A. Cheresh. An integrin β3?KRAS?RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nature Cell Biology (2014) doi:10.1038/ncb2953
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-04/uoc--csc041614.php
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