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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-24
2006년 노벨 생리의학상을 수상했던 RNA 간섭(RNAi: RNA interference)이라는 유전자 침묵기술(gene-silencing technique)이, 시초부터 난항을 겪은 끝에 다시 모멘텀을 얻고 있다.
작년 11월, 앨나일램 파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals: 매사추세츠 케임브리지 소재)는 첫 번째로 굵직한 성과를 거뒀다: "RNAi 기반 치료법(RNAi-based therapy)을 이용하여, 희귀 신경퇴행성질환 환자의 독성 간 단백질(toxic liver protein) 수준을 획기적으로 낮추는 데 성공했다"고 발표한 것이다." 이는 RNAi 기반 치료법의 수문을 연 것이나 다름없었다. 이를 계기로 BT 업체들은 올해에 이미 약 10억 달러를 들여 RNAi 기반 약물 개발에 착수했으며, 약 150가지의 치료법이 임상시험대에 올라 있다. "RNA 요법이 현실에 적용될 수 있느냐 없느냐는 이미 논란의 대상이 아니다. 문제는 시기가 언제냐일 뿐이다"라고 앨나일램의 CEO인 존 마라가노어는 말했다.
"앨나일램을 비롯한 업체들은 두 가지 중요한 도전을 이겨냈다. 첫째, 그들은 `치료용 RNA 조각(therapeutic snippets of RNA)을 적시(適時)에 정확한 세포에 전달해야 한다`는 숙제를 해결했다. 둘째, 그들은 대상범위를 좁혀 간질환 치료에 초점을 맞췄는데, 이는 간세포의 자연기능(혈류에서 커다란 분자를 흡수함)을 이용할 수 있다는 장점이 있다. 사람들은 오랫동안 `RNAi가 상업적으로 실현가능한(commercially viable) 약물개발로 이어질 수 있을지`에 대해 회의를 품어 왔다. 그러나 그런 의심은 지난 2년간의 임상시험을 통해 말끔히 사라졌다"고 독일 바덴바덴 소재 BT업체에서 애널리스트로 일하고 있는 디르크 하우제커는 말했다. 하우제커는 RNAi Therapeutics라는 블로그를 운영하고 있다(go.nature.com/gtekcc 참고).
그러나 회의론자들은 아직도 `RNAi 기술이 무르익지 않았다`며 반론을 제기하고 있다. 즉, `RNAi는 임상시험에서 제한된 결과를 얻었으며, 심각한 부작용에서 자유롭다고 확신할 수 없다`는 것이다. 또한 회의론자들은 `여러 메이저 제약사들이 2010년 이후 RNAi 연구를 포기했다`는 점을 지적하고 있다. 사실, 스위스의 거대 제약사 노바티스는 4월 14일 발표한 성명에서, "제형(formulation)과 약물전달(delivery)의 어려움 때문에 RNAi 연구 프로그램을 축소한다"고 천명하며, "RNAi 기반 치료법은 매우 제한된 범위의 질환에만 적용될 것 같다"는 전망을 내놓은 바 있다.
RNAi는 1998년 미국의 유전학자 두 명[앤드루 파이어(現 스탠퍼드 대학교)와 크레이그 멜로(매사추세츠대학교 산하 암센터)]에 의해 처음으로 발견됐다. RNAi 기술은 세포 속에 맞춤형 RNA(custom-made RNA) 조각을 주입하는 것을 말하는데, 세포 내에 주입된 RNA 조각은 본래의 RNA에 결합하여, DNA 정보가 단백질로 번역되는 과정을 교란한다. 과학자들은 오랫동안 `RNAi가 돌연변이 유전자를 차단함으로써, 잘못된 단백질이 질병을 일으키는 것을 막을 수 있을 것`이라고 생각해 왔다.
그러나 미묘하게도, 세포 안에 들어간 작은 RNA 조각들이 말썽을 일으켰다. 그리하여 황반변성(macular degeneration) 치료를 위해 실시됐던 최초의 대규모 RNAi 임상시험은 2009년 `되레 실명을 초래할 수 있다`는 보고서가 발표된 직후 중단됐다. 문제의 임상시험에 사용됐던 RNA 조각은 거의 변형되지 않은 채로 세포에 전달됐지만, 면역경로를 통해 세포사멸을 촉발하는 것으로 밝혀졌다. (어떤 RNA든, 길이가 21bp 이상이면 면역경로를 활성화시킬 수 있다.)
임상시험 실패 후, RNAi 기반 치료법은 대규모 제약사들의 관심권에서 멀어졌다. 그러나 소규모 업체들은 전달방법에 관한 연구를 계속해 왔는데, 그 중 하나는 테크미라(Tekmira: 캐나다 버너비 소재)가 개발한 방법으로, 지질 나노입자(lipid nanoparticles)를 바탕으로 한 것이다. 최근 앨나일램이 「트랜스티레틴 매개 아밀로이드증(transthyretin-mediated amyloidosis)」이라는 희귀질환 치료제로 개발한 파티시란(Patisiran)은, 바로 이 나노입자 안에 RNA를 포장한 다음 정맥주사를 통해 환자에게 주입하는 방법을 사용한다. (이 약물은 매우 작은 기름방울의 현탁액과 비슷하게 생겼다.) 파티시란은 돌연변이 간 단백질의 생성을 감소시켜, 이것들이 혈류를 떠돌다가 다른 조직에 축적되는 것을 막는다. (돌연변이 단백질이 조직에 축적되면, 신경손상을 일으키며, 상당수의 환자들은 사망하게 된다.)
29명의 환자들을 대상으로 실시된 임상시험에서, 파티시란은 트렌스티레틴의 혈중농도를 96%나 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이에 고무된 앨나일램은 보다 대규모의 임상시험을 시작했는데, 그 결과는 2017년쯤 나올 전망이다. 그밖에 앨나일램은 다른 RNAi 기반 약물들도 테스트하고 있는데, 이들 약물은 앨나일램이 자체적으로 개발한 당분자(sugar molecule)를 전달매개체로 사용하고 있다는 것이 특징이다. 이 당분자는 RNA 조각에 결합하여 간세포의 수용체를 겨냥하는 역할을 한다고 한다.
또 하나의 업체인 애로헤드 리서치(Arrowhead Research: 캘리포니아주 파사데나 소재)는 제3의 전달시스템을 개발했다. 그것은 맞춤형 폴리머(customizable polymer)로, RNA를 표적세포에 축적시키는 역할을 한다. 이 전달시스템은 현재 임상시험에 계류되어 있다. "우리는 불모지나 다름없는 환경에서 많은 시간을 들여 전달문제를 해결했다"고 애로헤드의 CEO인 크리스토퍼 안잘론은 말했다.
앨나일램의 CEO를 역임하고, 현재 러시아 스콜코보 과학기술연구소에서 RNA 센터를 지휘하고 있는 빅토르 코텔리안스키는 신중론을 펴고 있다. "파티시란은 초기 임상시험에서 표적을 정밀타격할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 만에 하나, RNAi 기반 치료법의 정밀성이 실제로 그리 뛰어나지 않다면, 대규모 임상시험에서 지금껏 알려지지 않았던 부작용에 직면할 수 있다. 또한 앨나일램은 `돌연변이 트랜스티레틴을 혈중에서 제거하는 것이 환자의 증상 완화와 직결된다`는 사실을 입증해야 한다"고 코텔리안스키는 지적했다.
RNAi의 유용성에 대한 의문 증 아직 해결되지 않은 것이 몇 가지 있어, 메이저 제약사들을 멈칫거리게 하고 있다. "RNAi와 같은 혁신적 원천기술의 경우, 임상적용 가능성을 굳이 따질 필요가 없다. 어쩌면 RNAi의 응용방향이 거대 제약사의 목표와 양립하거나 일치하지 않을 수도 있다"고 하우제커는 말했다. 노바티스가 RNAi 약물개발을 대부분 포기하기로 결정하기 전인 1월 12일, 머크는 자사가 보유하고 있는 소 RNA 신약개발 프로그램(small-RNA drug-discovery programme)을 1억 7,500만 달러에 앨나일램에 매각한다고 발표했다. 이는 머크가 2006년 RNAi에 뛰어들면서 지불했던 11억 달러에 비하면 공짜나 다름 없는 금액이다.
이 같은 세간의 회의적 시각에도 불구하고, 마라가노어는 매우 저돌적이다. 그는 RNAi를 단클론항체(monoclonal antibodies)와 비교하고 힘을 얻고 있다. 단클론항체는 세포의 특정 수용체에 결합하는 복잡한 단백질로, 대규모 제약사가 아니라 전문 BT 업체들에 의해 시장에 출시되었다. "단클론항체의 경우를 보라. 대규모 제약사들은 기술혁신에 취약하지 않은가? RNAi도 마찬가지다. 나는 지금 단클론항체의 데자뷰를 보고 있다"고 마라가노어는 힘주어 말했다.
Upa and Downs.jpg
http://www.nature.com/news/rna-interference-rebooted-1.15094
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