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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-24
전세계의 많은 의사들이 다운 증후군 환자들이 어렸을 때에 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL) 발생 위험이 높다는 사실을 잘 알고 있다. 그러나 왜 이러한 현상이 나타나는지에 대해서는 확실한 원인이 밝혀지지 못한 형편이다. 이번에 미국 다나-파버 암센터의 과학자들이 이들 증상 사이의 연결 고리를 찾아내서 ‘Nature Genetics’ 온라인판에 발표했다. 논문에 따르면 다운 증후군 환자들의 염색체 이상에 관련된 유전자 이상을 추적하다가 ALL 발생에 관련된 세포 내 이상을 발견했다고 한다.
이번 연구는 다운 증후군 환자들뿐만 아니라 ALL이 발생하는 다른 많은 사람들에게도 도움이 될 것으로 기대되고 있다. 연구를 주도한 다나-파버 암센터 혈액종양 부문의 Andrew Lane 박사는 “지난 80년간 다운 증후군인 어린 환자들에게서 왜 ALL 발생 위험이 높아지는가 하는 것을 밝혀내지 못했다. 기술의 발전으로 실험실에서 다운 증후군 모델의 혈액 세포와 백혈병의 연구가 가능하게 됨으로써 우리는 이러한 연결고리를 만들 수 있게 되었다”고 설명했다. 연구팀에 따르면 다운 증후군 환자들은 심장 결손, 호흡과 청각 이상, 갑상선 이상 등 여러 이상 증상의 발생 위험이 높다고 한다.
다운증후군은 21번 염색체의 숫자가 1개 더 추가되어 발생하는 선천적 염색체 이상 기형 증후군이다. 발생빈도는 신생아 700~800명당 1명이고, 남자는 여자보다 1.3배 정도 많으며 산모의 연령이 증가할수록 발생위험도가 높아진다. 다운증후군 환자들은 여러 가지 질병을 동반하는 비율이 높다. 선천성 심장질환이나 감염이 빈번하게 나타날 수 있고 호흡기 질환이나 소화기의 해부학적 이상과 백혈병의 발병률도 높다고 알려져 있다. 혈액이나 골수에 발생하는 암인 백혈병은 백혈구의 비정상적인 생산이 특징인 질환이다. 다운 증후군 환자들은 어렸을 때부터 인지기능과 육체활동이 저하되어 있을 뿐만 아니라 ALL을 포함하여 급성 백혈병 발생 위험이 20배나 높다고 알려져 있다.
연구팀은 다운 증후군과 ALL 사이의 연관성을 추적하였다. ALL 중에서도 특히 B 세포 ALL에 초점을 맞추어서 연구를 진행하였다고 한다. 이를 위하여 연구팀은 사람의 21번 염색체에서 발견되는 31개 유전자들을 여분으로 보유하는 유전자 변형 마우스를 제조했다. Lane 박사는 “B 세포는 정상적으로는 감염에 대항하는 인체의 백혈구의 일종이다. 그러나 인체에서 지나치게 많은 성숙한 B 세포를 생산할 때에 B-ALL이 발생한다. 우리가 실험실에서 마우스의 B 세포를 시험했을 때에 이들 세포가 비정상적이었으며 B-ALL 환자의 B 세포처럼 통제 받지 않는 증식이 이루어지는 것을 확인했다”고 밝혔다.
연구팀은 유전자 변형된 마우스의 B 세포의 분자적 특성을 확인하기 위하여 정상 마우스의 B 세포와 유전자 활성을 비교하였다. 여기서 비정상 세포의 가장 큰 차이점으로 PRC2라는 일련의 단백질 그룹이 제기능을 수행하지 못하는 것이 확인되었다. PRC2의 결실이 B 세포가 완전히 성숙하지 않았음에도 분열과 증식을 촉발시켰다고 한다. 다운 증후군 환자들에게 PRC2의 차단이 B-ALL의 형성에 핵심적인지를 확인하기 위하여 연구팀은 PRC2를 통제하는 유전자에 초점을 맞추었다고 한다. 다운 증후군인 B-ALL 환자들과 다운 증후군이 아닌 B-ALL 환자들의 세포 시료를 이용하여 연구팀은 수 천 종의 유전자 활성을 비교하였다고 한다.
여기서 약 100여 종의 유전자가 다운 증후군 그룹 쪽에서 활성화되어 있었으며, 이들 거의 대부분이 PRC2의 통제를 받았다고 한다. PRC2가 꺼져 있으며 100여 개의 유전자가 갑작스럽게 활성을 나타내서 세포의 증식과 분열을 유발시켰다. 여기서 한 가지 의문점은 어떤 유전자들이 다운 증후군 환자들의 B 세포에서 PRC2를 막는가 하는 것이다. 추가로 31개 유전자를 보유한 마우스에서 얻어진 세포를 이용하여 연구팀은 각각의 유전자를 꺼보는 실험을 실시했다. 여기서 HMGN1이라는 유전자를 껐을 때 세포가 성장을 중단하고 사멸되었다고 한다.
Lane 박사는 “우리는 여분의 HMGN1이 PRC2를 끄는데 중요하며, 그 결과로 B 세포의 증식이 증가한다는 결론을 내리게 되었다. 이것이 다운 증후군과 B 세포 ALL 발달 사이의 오랫동안 찾아 온 분자적 연결고리를 제공하고 있다”고 설명했다. 현재 HMGN1을 표적으로 삼는 약물을 없지만 연구팀은 PRC2를 전환시키는 약물이 언젠가는 많은 사람들에게 유망한 항백혈병 효과를 가져다 줄 것으로 믿고 있다. 현재 histone demethylase 저해제로 알려진 이러한 약물들이 세포와 동물 모델을 대상으로 시험 중이라고 한다. 다른 형태의 B-ALL도 다운 증후군 연관 B-ALL과 동일한 100여 개의 유전자들을 보유하고 있기 때문에 PRC2를 표적으로 삼는 약물이 이들 암에도 효과가 기대된다고 추가로 설명했다.
그림설명: 1. 다운 증후군 모델 마우스의 B세포의 ALL 형성, 2. B세포에서 PRC2의 기능 이상 분석, 3. HMGN1 유전자 발현과 ALL 발생
Journal Reference: Andrew A Lane, Bjoern Chapuy, Charles Y Lin, Trevor Tivey, Hubo Li, Elizabeth C Townsend, Diederik van Bodegom, Tovah A Day, Shuo-Chieh Wu, Huiyun Liu, Akinori Yoda, Gabriela Alexe, Anna C Schinzel, Timothy J Sullivan, Sebastien Malinge, Jordan E Taylor, Kimberly Stegmaier, Jacob D Jaffe, Michael Bustin, Geertruy te Kronnie, Shai Izraeli, Marian H Harris, Kristen E Stevenson, Donna Neuberg, Lewis B Silverman, Stephen E Sallan, James E Bradner, William C Hahn, John D Crispino, David Pellman, David M Weinstock. Triplication of a 21q22 region contributes to B cell transformation through HMGN1 overexpression and loss of histone H3 Lys27 trimethylation. Nature Genetics, 2014; DOI: 10.1038/ng.2949
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-04/dci-dru041814.php
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