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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-30
스크립스 연구소(The Scripps Research Institute: TSRI)와 국제 AIDS 백신 이니셔티브(International AIDS Vaccine Initiative: IAVI)의 공동 연구에서 HIV의 새로운 취약 부위를 발견했다. 이번에 확인된 새로운 취약 부위를 사람의 항체가 공격하면 여러 HIV 변종에 대한 감염 능력을 중화시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다. 연구를 주도한 TSRI 면역학 및 미생물과학부의 Dennis R. Burton 교수는 “HIV의 취약 부위에 대해서는 알려진 것이 많지 않다. 그러나 이번 연구에서는 새로운 취약 부위를 발견했으며 보다 효과적인 백신 개발에 유용할 것으로 기대되고 있다”고 밝혔다.
연구팀의 일원인 TSRI 통합 구조 및 컴퓨터 생물학과장인 Ian A. Wilson 교수도 “우리가 HIV의 새로운 취약 부위를 여전히 찾고 있는 상황에서 이것은 매우 흥분되는 결과”라고 밝혔다. 이번 연구 결과는 ‘Immunity’ 5월호에 2편의 논문으로 발표되었다. 이번 연구는 HIV에 대항하는 효과적인 백신을 개발하는 IAVI 및 NIH의 자금 지원을 받는 프로그램의 일부라고 있다. 이번 연구에 기초하여 만들어지는 새로운 백신은 HIV 변종들 사이에서 진화적으로 잘 보존되어 있는 취약 부위에 대항하는 강력하고 오랫동안 지속되는 면역 반응을 유발시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다. 이 백신으로 생성된 항체는 HIV가 세포를 감염시킬 수 없도록 꼼짝달싹하지 못하게 잡고 있게 된다고 한다.
일반적으로 HIV의 잘 보존된 취약 부위는 항체가 움켜잡기 어렵도록 당(sugar)이 밀집한 층 아래에 두고 있는 반면에 빠르게 돌연변이가 발생하는 부위는 표면에 돌출시키고 있다고 한다. 현재 HIV에 대한 항체 반응의 대부분은 빠르게 돌연변이가 발생하는 부위에 직접 작용하는 형태이기 때문에 효과가 일시적으로만 나타나고 있다. 이번 연구를 진행하기 전에 연구팀은 HIV의 잘 보존된 취약부위 4곳에 도달할 수 있는 몇 종의 범용 중화 항체를 발견했다고 하다. 그러나 이들 부위들은 HIV의 막 외부(Env)에 드러난 꽃봉우리처럼 생긴 항원인 gp140에만 작용했다고 한다.
때문에 연구팀은 아프리카, 인도, 태국, 호주, 미국, 영국, 미국의 총 1800명 이상의 정상인, HIV 감염자들의 혈액을 대상으로 HIV의 새로운 취약부위와 범용 중화항체를 찾는 연구를 개시하였다. 여기서 일부의 시료에서는 다양한 HIV 변종에 대해서도 감염 능력을 차단하는 것으로 나타나서 범용 중화항체의 가능성이 제시되었다. 지난 2009년에 IAVI, TSRI, Theraclone Sciences의 과학자들이 지난 10년간 발견된 HIV 변종들을 모두 중화시킬 수 있는 범용 중화 항체를 처음으로 분리하고 동정하는데 성공하였다고 한다.
첫 번째 논문의 주 저자 중 한 명인 Emilia Falkowska는 HIV 중화 활성을 갖춘 시료들에서 8개의 상호 연관된 항체(PGT15~158)들을 찾아냈다고 한다. 이어서 연구팀은 이들 중에서도 PGT151과 PGT152라는 2종의 범용 항체가 전세계 AIDS 환자들 중 3분의 2 이상에게서 발생하는 HIV 변종의 감염능력을 효과적으로 차단하는 것을 확인했다. 흥미롭게도 이들 범용 중화 활성을 갖고 있는 이들 항체들은 이전에 알려졌던 취약부위인 Env의 양대 아단위인 gp120과 gp41과의 결합에 실패했다고 한다. 지금까지 알려진 범용 중화항체들은 이들 중 하나에 결합하여 활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 이어진 연구팀의 실험에서 PGT151과 PGT152는 gp120이나 gp41에 결합하는 것이 아니라 이들이 함께 조합되었을 때에 결합하는 것으로 확인되었다.
실제로 gp120과 gp41이 Env 구조를 조합할 때에는 gp120-gp41 조합 하나가 아니라 조합 3개가 하나로 뒤섞인 3량체를 구성한다고 한다. PGT151과 PGT152는 이처럼 성숙하고 제대로 조합된 Env 3량체 구조에만 결합하는 것으로 나타났다. Falkowska는 “이번 연구에서는 다른 형태의 Env와 구별되는 성숙한 Env 3량체와 여기에 결합하는 범용 중화항체를 보여주고 있다. HIV가 세포를 감염시킬 때 이 Env 3량체를 이용하기 때문에 이번 연구 결과는 매우 중요하다”고 설명했다.
두 번째 논문에서는 HIV의 새로운 취약 부위에 구조 분석 결과를 제시하고 있다. Env 3량체와 PGT151 복합체에 대한 통합 전자 현미경 및 X선 결정 기술을 이용한 연구에서 PGT151이 결합되는 부위를 시각화시키는데 성공했다고 한다. 이 부위는 당 2개가 연결된 gp41 단백질의 한곳과 3량체 구조에서 gp120과 gp41이 인접한 조각들이 포함된 매우 복잡한 구조였다고 한다. 더욱 놀라운 점은 PGT151 계열의 항체들이 Env 3량체에 결합했을 때에만 이들 구조가 안정화된다는 것이었다. Ward 박사는 “일반적으로 자연 상태의 Env 3량체를 정제하려고 하면 이들은 서로 떨어져서 연구하기가 매우 어려웠다. 이들을 안정화시키는 항체를 찾은 것도 의미가 크다”고 밝혔다. PGT151의 결합부위가 HIV 백신 개발을 위한 주요 표적이지만 이번 연구는 다른 유사한 복합체 및 취약한 항원 결정지의 존재에 대해서도 힌트를 주고 있다고 한다.
Journal References:
1.Emilia Falkowska, Khoa M. Le, Alejandra Ramos, Katie J. Doores, Jeong Hyun Lee, Claudia Blattner, Alejandro Ramirez, Ronald Derking, Marit J. van Gils, Chi-Hui Liang, Ryan Mcbride, Benjamin von Bredow, Sachin S. Shivatare, Chung-Yi Wu, Po-Ying Chan-Hui, Yan Liu, Ten Feizi, Michael B. Zwick, Wayne C. Koff, Michael S. Seaman, Kristine Swiderek, John P. Moore, David Evans, James C. Paulson, Chi-Huey Wong, Andrew B. Ward, Ian A. Wilson, Rogier W. Sanders, Pascal Poignard, Dennis R. Burton. Broadly Neutralizing HIV Antibodies Define a Glycan-Dependent Epitope on the Prefusion Conformation of gp41 on Cleaved Envelope Trimers. Immunity, 2014; DOI: 10.1016/j.immuni.2014.04.009
2.Claudia Blattner, Jeong Hyun Lee, Kwinten Sliepen, Ronald Derking, Emilia Falkowska, Alba Torrents de la Pena, Albert Cupo, Jean-Philippe Julien, Marit van Gils, Peter S. Lee, Wenjie Peng, James C. Paulson, Pascal Poignard, Dennis R. Burton, John P. Moore, Rogier W. Sanders, Ian A. Wilson, Andrew B. Ward. Structural Delineation of a Quaternary, Cleavage-Dependent Epitope at the gp41-gp120 Interface on Intact HIV-1 Env Trimers. Immunity, 2014; DOI: 10.1016/j.immuni.2014.04.008
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140424124702.htm
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