분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-03-26 08:36:15 , Hit : 5987
 새로운 치료제를 이끄는 다운 증후군 연구

  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-03-26

미국 질병통제 및 예방센터에 따르면 매년 1만 명의 신생아 중에서 13명의 비율로 다운 증후군이 나타난다고 한다. 다운 증후군은 경도에서 중등도의 지적 장애가 대표적인 증상으로 언어 학습이 느리고 인체의 협응에도 어려움이 있다고 한다. 지금까지 다운 증후군에서는 정상인과 달리 21번 염색체가 3개인 것이 원인으로 여겨져 왔다. 여분의 염색체의 존재로 과도한 유전자와 단백질이 생성되기 때문에 관련 증상이 발생한다는 것이 과학자들에게 퍼진 일반적인 생각이다. 그러나 이번에 ‘Journal of Biological Chemistry’에 발표된 논문에서는 이와 상당히 다른 결과를 제시하고 있다. 다운 증후군 환자들은 특정 microRNA의 과다 발현으로 MeCP2라는 뇌의 특정 단백질의 부족으로 인지기능과 심장기능에 이상이 발생한다는 것이다. 이번 결과를 발표한 오하이오 주립대학의 연구팀은 다운 증후군 환자들과 모델 마우스의 뇌에서 이 단백질이 현저히 낮은 것을 확인했다. 또한 연구팀은 이들 microRNA를 통제하여 사람의 세포주와 마우스의 뇌에서 MeCP2가 정상수준으로 증가하도록 조절하는데 성공했다고 한다.

세포에서 RNA의 주요 역할은 생명체의 대표적 구성성분인 단백질을 만들어 내는 것이다. 그러나 이 과정은 많은 단계를 거쳐서 이루어진다. MicroRNA는 단백질 합성에 대한 정보를 갖고 있는 전령 RNA에 결합하는 저해하는 소분절 RNA이다. 때문에 microRNA가 전령 RNA에 결합하면 단백질 합성은 중단되게 된다. 이러한 현상이 왜 일어나는지는 정확하게 이해되지 못하고 있지만 microRNA는 여러 생리현상에 큰 영향을 줄 수 있는 중요한 물질로 기대를 모으고 있다. 특정 microRNA가 과다 발현되면 이는 세포에서 필요로 하는 단백질 수치는 하락하거나 발현이 감소한다는 의미를 갖고 있다. 다운 증후군 환자들에게는 21번 염색체에 위치하는 적어도 miR-99a, let-7c, miR-125b-2, miR-155, miR-802의 5종의 microRNA가 과다 발현되어 있다고 한다. 연구를 주도한 Terry Elton 교수는 “우리는 다운 증후군에서 과다발현된 단백질이 아닌 덜 발현된 단백질을 찾는 패러다임의 전환을 이야기하고 있다. 이번 연구는 적어도 이들 5종의 microRNA들이 다운 증후군의 주요 표적이 될 수 있다고 제공하고 있다.”라고 설명했다.

Elton 교수는 지난 25년간 다운 증후군 환자들에게서 나타나는 심혈관 질환에 대하여 연구를 실시했다. 장기간의 연구 중에 일부 환자들에게서 microRNA-155(miR-155)가 심혈관 질환에 기여하는 단백질의 과다에 역할을 하는 것을 발견했다. Mir-155도 21번 염색체에 위치하기 때문에 연구팀은 이들 사이의 연관성을 조사하게 되었다. 다운 증후군 환자의 약 절반 정도가 선천성 심장 결손인 상태로 출생한다고 한다. 이들 증상은 심장의 구조적인 문제이며 관상동맥과는 연관성이 없다고 한다. 그러나 이들 환자들은 심혈관 질환이나 고혈압을 겪지 않고 있다.

연구팀은 슈퍼컴퓨터를 이용하여 사람의 유전체를 조사했으며 앞에서 언급된 21번 염색체에 위치한 5종의 microRNA를 발견했다. 이전 연구에서 이들 5종의 microRNA는 다운 증후군 환자들의 조직, 뇌, 시장에서 과다 발현되었다고 한다. 추가 조사에서 이들 5종의 micro RNA는 1,695종의 단백질을 표적으로 삼는 것으로 확인되었다. 연구팀은 단백질의 범위를 좁히기 위하여 다운 증후군 환자들에게 주로 영향이 나타나는 뇌와 심장의 세포에서 이들 microRNA와 연결되는 단백질을 찾게 되었다. 그렇게 찾아진 단백질이 MeCP2(methyl-CpG-binding protein 2)이다. 이 단백질의 돌연변이는 이미 인지기능 장애 질환인 레트 증후군에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.

이어진 연구에서 연구팀은 다운 증후군 마우스 모델에서 5종의 microRNA 중에서 miR-155와 miR-802이 MeCP2를 표적으로 삼아서 작용한다는 것을 확인했다. 또한 뇌세포주에서 이들 microRNA 들이 활성화되면 MeCP2가 감소하고, microRNA가 억제되면 MeCP2가 증가하는 역상관 관계가 확인되었다. 다음 단계로 연구팀은 정상인과 다운 증후군 환자들의 뇌 조직을 MeCP2에 결합하는 형광물질을 이용하여 비교 시험하였다. 여기서 다운 증후군 환자들의 뇌에서는 MeCP2가 거의 존재하지 않는 것을 확인했다고 한다. MeCP2는 전사인자이기 때문에 유전자를 켜거나 끄는 역할을 담당한다. 따라서 뇌에서 이 단백질이 너무 적다면 뇌 기능에 이상이 발생할 가능성이 높아지는 것이다. 마지막으로 연구팀은 다운 증후군 마우스 모델의 뇌에 miR-155와 miR-802을 침묵시키는 안타코머(antagomir)를 주사했다. 그 결과 MeCP2 단백질과 MeCP2의 영향을 받는 유전자 발현이 정상화되는 것을 발견했다. 이상의 결과는 MeCP2나 이 단백질을 통제하는 microRNA가 다운 증후군 환자들의 뇌에서 관찰되는 인지기능 하락을 막을 수 있는 주요 표적임을 제시하고 있다.  


출처 : http://researchnews.osu.edu/archive/dsprotein.htm







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