분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-03-31 12:47:06 , Hit : 998
 여러 질환에 대한 치료제의 가능성을 보여준 신물질

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015030488&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-03-31  
    
전세계 18개 이상의 연구 그룹이 참여한 국제 연구팀이 동물을 이용한 시험에서 위중한 단백질 응집을 안전하게 예방할 수 있는 물질의 효과에 대한 연구 결과를 발표할 예정이다. 이번 결과는 당뇨병, 암, 척수 손상, 알츠하이머, 파킨슨병, 루게릭병을 포함하여 단백질 응집이 관련된 30여 질병과 증상의 치료에 효과적인 새로운 약물의 가능성을 제시하고 있다. 단백질은 생체의 세포 내 경로 거의 대부분에 요구되는 물질이다. 그러나 세포에서 오래되어 쓸모가 없어진 단백질들을 제대로 제거하지 못하게 되면 응집되어서 독성 플라크(plaque)를 생성시킴으로써 여러 질환들을 유발하게 된다.

American Society for Biochemistry and Molecular Biology (ASBMB) Annual Meeting during Experimental Biology 2015에 발표될 이번 연구를 주도한 UCLA David Geffen 의학부의 신경학과 교수인 Gal Bitan 박사는 “단백질 응집이 주된 원인으로서 발생하는 질병은 전세계의 수천만 명에게 영향을 끼치고 있다”고 설명했다. 그는 “우리는 이번에 확인된 새로운 물질들이 기존에 효과적인 치료법이 없었던 여러 단백질 응집 관련 질환들에 대한 치료법을 제공하기를 희망하고 있다”고 설명했다.

알츠하이머의 원인인 아밀로이드(amyloid) 플라크를 포함하여 단백질 응집에 대한 이전 연구들에서 단백질 속에 존재하는 아미노산인 라이신(lysine)이 아교와 같은 역할을 하는 것으로 알려졌다. 단백질이 긴 길이의 알칸 사슬에 말단에 라이신이 위치를 점하고 있을 경우에 라이신은 단백질이 뭉쳐지는 것을 유도하는 두 가지 힘인 소수성(hydrophobic) 결합과 정전기적 인력(electrostatic interaction)을 통하여 맞은편에 위치해 있는 아미노산과 결합하여 응집을 유발한다. Bitan 박사는 10년 이상 알츠하이머 포함 단백질 응집 질환에 대하여 연구를 진행하였으며, CLR01이라는 물질을 포함하여 유사 구조의 물질들이 라이신에 특이적으로 결합하는 것을 밝혀냈다.

연구팀은 팩맨(Pac-Man) 모양의 이들 물질을 분자 핀셋(molecular tweezers)이라고 부르고 있다. 이들 물질은 정상적인 단백질에는 영향을 끼치지 않고 응집된 단백질들만을 공격하는 독특한 능력을 보유하고 있다. 신약 개발자들은 질병에 관련된 단백질에 영향을 주는 물질을 찾기 위하여 엄청나게 많은 숫자의 물질이 포함된 화합물 라이브러리를 대상으로 선별 시험을 진행하는 경우가 많다. 그러나 Bitan 박사의 연구팀은 분자 핀셋을 개발하기 위하여 근본적으로 차별되는 방식을 선택했다고 한다. Bitan 박사는 “우리는 비정상적인 단백질 응집이 어떻게 유도되는가를 알기 위하여 단백질들의 분자적 및 원자적 상호작용을 조사했다. 여기서 우리는 맞춤 해결책을 개발할 수 있었다. 때문에 우리는 기존 약물들과 달리 우리의 약물들이 어떻게 그리고 왜 작용하는지를 이해할 수 있게 되었다”고 설명했다.

연구팀은 구조상 미묘한 차이를 갖는 여러 형태의 분자 핏센을 이용하여 일련의 시험을 진행했다. 여기서 가장 뛰어난 효과를 갖는 것으로 선별된 CLR01은 알츠하이머 설치류 모델 2종과 파킨슨병 어류 모델 2종 및 마우스 모델 1종에서 뛰어난 치료 효과를 나타냈다. 또한 이 물질은 신경계, 심장, 신장에 비정상적인 단백질 응집이 주요 원인은 가족성 아밀로이드 다발 신경병증(familial amyloidotic polyneuropathy) 마우스 모델과 척수 손상 물고기 모델에서도 효과를 나타냈다고 한다.

Bitan 박사는 “우리 데이터에서 CLR01과 그 유도체들은 단백질 응집이 관여하는 여러 질병들에 대한 유망 약물이 될 수 있음을 제시하고 있다. 또한 우리는 CLR01의 안전성도 매우 높은 것을 확인했다”고 설명했다. 안전성 시험 중 하나의 사례로서 CLR01을 매일의 치료 용량보다 250배나 높은 용량으로 1개월간 투여된 마우스들에서는 어떤 이상 증상이나 손상에 관련된 행동적 및 생리적 징후가 관찰되지 않았다고 한다. 더하여 CLR01의 긍정적인 부작용으로는 마우스들의 혈중 콜레스테롤 수치를 40%나 낮추어준 것이라고 한다.

연구팀은 여러 질환들의 동물 모델을 대상으로 CLR01의 연구를 지속할 계획이며, 이들 동물 모델 연구를 위하여 자금 지원을 받는 방법을 모색하고 있다. 또한 연구팀은 CLR01을 주사가 아닌 정제나 캡슐제로 투여했을 때에도 효과를 볼 수 있게 하기 위한 연구도 진행 중이라고 한다. 이번 발표에서 Bitan 박사는 단백질 응집에 대한 진화적 기초에 대해서도 논의할 예정이라고 한다.


Reference: Gal Bitan Experimental Biology 2015 meeting on Sunday, March 29 from 12:05 – 1:35 pm. Protein Aggregation and Amyloid Diseases poster session in Exhibit Halls A & B and on Wednesday, April 1 from 10:10 – 10:25 at the Targeting Disorder with Small Molecules symposium in Room258C, Boston Convention and Exhibition Center.  







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