분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-04-03 11:23:18 , Hit : 2016
 일본 STAP 세포연구의 세포주 불일치 발견과 조사위원회의 과학적 위법행위 발표


http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014040023&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-03  
  
최근 논란이 되고 있는 <네이처>에 발표된 두 개의 STAP세포 연구논문에 대한 문제가 제기된 후 테루히코 와카야마 (Teruhiko Wakayama)는 이 세포에 대한 분석을 실행했다. 이 줄기세포에 대한 유전자 분석은 간단한 방법을 이용해서 성체 세포를 재프로그램하여 배아단계로 되돌릴 수 있다는 주장에 대해서 새로운 혼란이 될 수 있는 문제를 제기하고 있다. 일본 고베에 위치한 이화학연구원 발달생물학센터 (RIKEN Center for Developmental Biology, CDB)의 하루코 오보카타 (Haruko Obokata)는 이 방법을 이용하여 특정한 실험쥐 계통으로부터 두 개의 줄기세포주를 만들었다고 주장했다. 만일 이 사실이 검증된다면 현재 논쟁이 되고 있는 새로운 방법에 의해 만들어진 것이라기 보다는 오염을 통해서 세포가 생산된 것일 수 있다. 도쿄대학의 줄기세포 연구자인 히로미츠 나카우치 (Hiromitsu Nakauchi)는 “무엇인가 완전히 잘못되었다”고 말했다.

오보카다와 함께 협력연구를 수행한 야마나시 대학 (Yamanashi University)의 복제 전문가인 테루히코 와카야마 (Teruhiko Wakayama)가 분석한 유전자 분석이 연구논문 출판 전에 이 방법을 테스트하기 위한 내부적인 시도의 일부분으로서 오보카타가 만들어낸 줄기세포주를 대상으로 시도되었다. 그리고 그녀의 논문에 사용되지 않은 줄기세포주를 대상으로 분석했다. 출판된 세포주에 대해서 유사한 유전자 테스트가 와카야마에 의해서 이루어졌으며 그 결과는 줄기세포와 줄기세포를 만들어낸 실험쥐 사이의 예상되는 유전적 일치를 보였다고 와카야마는 <네이처>지와의 인터뷰에서 말했다.

와카야마의 유전자 분석을 통한 발견은 이 논문의 수석 교신저자가 다른 연구자들이 실험을 반복할 수 있도록 STAP세포 방법에 대한 세부적인 설명을 들어있는 프로토콜을 발견한지 일주일도 채 안되어 이루어졌다. 보스턴의 브리검 앤드 위민스 병원 (Brigham and Women’s Hospital)의 찰스 바칸티 (Charles Vacanti)에 의한 이러한 발표는 수십 차례에 걸친 외부 연구팀의 시도에도 불구하고 실험팀 이외에 아무도 이 실험을 성공적으로 수행하지 못했기 때문에 이루어진 것이다. 브리검 앤드 위민스 병원의 대변인은 <네이처>지와의 인터뷰에서 바칸티는 “언론과는 접촉하지 않고 있다”고 밝혔다.

일본의 오보카타의 연구팀과 브리검 앤드 위민스 병원의 연구팀은 지난 1월 30일에 이 기술을 발표한 바 있다. 그리고 이들이 발표한 두 개의 논문은 성체 세포를 산성 용액에 담그거나 물리적인 압력에 놓아두면 그 스트레스로 인해서 배아단계로 돌아가게 되고 만능성을 갖게 되면서 신체의 모든 종류의 세포로 전환될 수 있다고 밝힌 바 있다. 이 연구팀은 이것을 자극야기성 다기능성 세포 (stress-triggered activation of pluripotency) 또는 STAP세포라 불렀다. 하지만 이들 논문의 문제가 제기되었고 그 중에 하나는 이미지를 중복으로 사용했다는 점과 논문의 내용을 표절했다는 주장으로 인해서 이화학연구원은 조사를 시작하게 되었다. 오보카타의 박사학위를 포함한 이전 연구도 또한 문제의 대상이 되었다. 이화학연구원은 임시 조사과정에서 다른 논문으로부터 긴 문장을 인용부호를 사용하지 않고 인용한 문제를 포함한 네 가지 “심각한 오류”를 발견했다고 발표한 후에 조사를 계속해왔다. 오보카타는 CDB의 의장인 마사토시 타케이치 (Masatoshi Takeichi)의 발표논문철회요구를 거부했다. 그녀는 실질적인 현상을 묘사하고 있다는 의견을 굽히지 않고 있기 때문이다. 그녀는 와카야마의 유전자 분석에 대한 이메일 인터뷰 요청에 답하지 않고 있다.

<네이처>지에 발표된 논문들의 공동저자인 와카야마는 제기된 문제에 대한 대응으로서 STAP세포주에 대한 분석을 시도하기로 결정했다. 그는 모든 테스트는 “그의 실험실에서 수행된 간단한 임시 실험이었다”고 말했으며 다른 사람들에 의해서 확인된 것은 아니라고 밝혔다. 그는 20개의 STAP 세포주 배치를 좀 더 심도 깊이 조사하기 위해서 밝히지 않은 독립 연구기관에 넘겼다. 이 연구소의 보고서는 앞으로 몇 달 안에 발표될 것이라고 그는 말했다. 지난 3월 25일에 와카야마는 <네이처 뉴스>와의 인터뷰에서 오보카타가 혼자 연구한 STAP 세포주에 대한 그의 임시 분석은 STAP세포를 만들어낸 것이라고 주장한 실험쥐 129 계통과는 유전적으로 구분되는 것이었다고 밝혔다. 대신에 이들 세포주는 B6와 129B6F1 잡종으로 알려진 두 개의 다른 실험쥐 계통으로부터 나온 것이라고 말했다. 와카야마는 “이번 발견은 놀랍다”고 말했다.

이 두 개의 유전적으로 일치하지 않는 세포주는 <네이처>지에 발표된 실험에 사용된 것이 아니다: 즉, 이들 두 개의 세포주는 논문에서 사용한 것으로 알려진 129B6F1 잡종이라기 보다는 와카야마가 129 계통을 준 이후에 논문을 발표를 위해서 오보카타가 수행한 실험의 결과라는 점이다. 그는 STAP기술이 다른 실험쥐 계통에서도 동일하게 작동하는지 여부에 대해서 의문을 가지면서 이렇게 다른 실험쥐 계통을 주었다. 129계통을 가지고 이루어진 성공은 논문 본문의 방법론을 다룬 세션에서 언급되고 있지만 129계통에서 만들어진 STAP세포에 대한 데이터는 다루어지지 않고 있다.

와카야마는 129 계통처럼 테스트를 위해서 다른 계통의 실험쥐를 오보카타에 줄 때마다 그녀는 “실패 없이 STAP세포를 만들어내었을 것이다”고 말했다. 하지만 다른 실험쥐 계통에 대한 데이터는 “어떤 이유에서인지 모르지만 <네이처>지의 논문에 실리지 않았다”. 그는 “이번 결과는 <네이처>지에 실린 논문에 문제를 제기하는 것은 아니다”라고 말했다. 와카야마는 또한 논문에서 다루어진 데이터에 대한 STAP 줄기세포주의 일부에 대한 유전자 분석을 수행했다. 예상한 것처럼 실험에서 사용된 129B6F1 계통과 유전적으로 일치한다는 사실을 발견했다. 와카야마는 이화학연구원과 다른 독립 연구소가 현재 그의 발견을 논의하고 있다고 밝혔다. 이화학연구원의 홍보담당은 <네이처 뉴스>와의 인터뷰에서 “현재 우리는 아무것도 자세한 것을 확인할 수 없다”고 밝혔다.

줄기세포주의 오염현상은 일어날 수 있다. 와카야마의 분석결과를 보지 못한 나카우치는 “하지만 두 가지 STAP 세포주가 다른 배아줄기세포주에 의해서 오염될 수 있는 가능성은 매우 매우 낮다”고 말했다. 이 연구와는 관련이 없는 독일의 뮌스터 (Munster)의 막스 플랑크 분자생의학연구소 (Max Planck Institute for Molecular Biomedicine)의 줄기세포 과학자인 한스 쉘러 (Hans Scholer)는 “이번 연구결과는 매우 혼란스러운 것”이라고 말했다. 그는 와카야마의 분석을 보지 않았지만 “지금까지 어떤 위법행위의 증거를 보지 못했다. 또한 나는 아직도 STAP세포가 가짜라고 생각하지 않는다”고 말했다.

이화학연구원 조사결과발표: 위법행위 발견

하지만 스트레스를 가하게 되면 배아와 같은 세포가 만들 수 있는 방법을 주장한 논문에 대한 문제를 조사해온 이화학연구원의 조사위원회는 이 연구에 참여한 과학자들의 과학적 위법행위 (scientific misconduct)를 발견했다고 발표했다. 이러한 결론은 STAP세포에 대한 주장에 대한 최종 결론은 아니지만 또 다른 반전이기도 하다. 이화학연구원의 과학자 세 명과 두 명의 대학연구자 그리고 한 명의 변호사가 참여한 6인 위원회는 여섯 가지 문제점을 조사했다. 네 가지 문제에 대해서는 의도하지 않은 오류라고 평가했지만 두 가지 문제에 대해서 오보카타는 의도적으로 다른 사람들을 속이기 위해 데이터를 조작했다는 사실을 발견했다. 오보카타는 이 위원회가 그 결과를 발표하던 오늘 아침 기자회견과 오후에 이화학연구원의 반응을 발표하기 위해서 연구원장인 료지 노요리 (Ryoji Noyori)가 참석한 기자회견에도 나타나지 않았다. 하지만 서면으로 제출된 성명서에서 오보카타는 앞으로 이러한 판단에 대해서 항고할 것이라고 밝혔다.

한 가지 문제가 된 것은 겔 전기영동 도표이다. 이 도표의 한 줄은 다른 것과 바뀌었다. 오보카타는 다른 줄이 좀 더 확실하기 때문에 줄을 바꾸었으며 그것이 문제가 되지 않을 것이라고 생각했다고 말했다. 이 위원회는 이러한 겔 전기영동의 도표의 줄을 바꾼 것은 의도적으로 조작한 것이라고 결론을 내렸다. 이 위원회는 또한 오보카타가 박사학위 논문에 사용된 이미지를 다시 사용했다고 지적했다. 이 이미지는 피펫을 이용하여 세포막에 압력을 주어 만들어낸 광범위한 세포발달능력을 보여주는 테라토마에 관한 이미지였다. <네이처>지에 실린 논문에 사용된 이미지는 동일한 발달능력을 보여주기 위한 목적이었지만 이들 세포는 산성용액에서 스트레스를 받은 세포로 만들어졌다고 주장했다. 오보카타는 잘못된 이미지를 실수로 게재했다고 말했다. 하지만 이 위원회는 이미지에 실린 캡션이 변경되었다는 점을 지적하면서 사기성 행위라고 판단했다.

이 위원회는 반복적으로 이 기술이 실제로 작동하는지 그래서 실제로 STAP세포가 존재하는지 여부에 대한 문제에 대한 대답을 피했다. 이 위원회의 의장인 츠쿠바의 이화학연구원에 소속된 분자 생물학자인 슌수케 이시이 (Shunsuke Ishii)는 “이것은 우리의 조사 범위를 넘어서는 것”이라고 말했다. 오보카타는 서한에서 겔 전기영동기의 도표를 자른 것은 연구결과에 아무런 영향을 주지 않는다고 주장했다. 그녀는 “이 데이터를 위조해서 얻는 이득은 없다. 그리고 이 이미지를 만들 때 그런 의도는 전혀 없었다. 나는 단순히 좀 더 나은 이미지를 원했을 뿐”이라고 주장했다. 반복사용된 이미지는 “단순한 실수”로 이들 이미지가 유사하기 때문이라고 주장했다. 오보카타는 그녀는 실수를 이미 발견했으며 <네이처>지에 오류정정서를 보냈다고 주장했다.

이시이는 오보카타는 <네이처>지에 실었던 실험에 사용했던 테라토마 슬라이드를 제공했다고 말했다. 하지만 데이터 관리의 문제와 실험실에서 적절한 라벨을 붙이지 못했기 때문에 “어디에서 테라토마 슬라이드가 왔는지 정확히 아는 것은 불가능하다”고 그는 말했다. <네이처>지의 대변인은 “<네이처>지는 정정요구서에 대해서나 현재 고려 중일 수 있는 논문발표철회에 대해서는 논평할 일이 없다. <네이처>지는 이 논문들과 연관된 모든 문제들을 심각하게 받아들이고 있으며 자체적인 평가와 이화학연구원의 조사결과를 고려하고 있다. 우리는 더 이상의 것에 대해 논평할 수 없다”고 밝혔다.

오보카타는 위법행위에 대한 위원회의 판단은 받아들일 수 없으며 항고할 것이라고 밝혔다. 이 위원회는 또한 세 명의 공동저자인 이화학연구원 CDB의 요시키 사사이 (Yoshiki Sasai)와 히토시 니와 (Hitoshi Niwa) 그리고 야마나시 대학으로 작년에 자리를 옮긴 테루히코 와카야마의 연관성을 조사했다. 오보카타가 논문을 작성하는데 도움을 준 사사이와 오보카타가 자신의 실험실을 갖기 전에 연구원으로 일했던 실험실을 운영했던 와카야마는 위법행위를 저지르지 않았다고 위원회는 판단했지만 이 데이터를 체크하는데 실패한 책임은 있다고 밝혔다. 이 두 명의 과학자들은 사과의 서한을 보내왔다. 사사이는 서한에서 STAP는 작동하는 것이라는 그의 믿음을 재차 확인했다. 그는 “문제가 되는 데이터를 제거한다고 해도 STAP에 의해서만 설명되는 결과가 존재한다”고 말했다. 니와는 너무 늦게 연구에 합류했다.

오늘 기자회견 와중에 기자들은 조사위원회가 좀 더 세부적인 문제를 건드리지 않은 것에 대해서 불만을 표시했다: 즉, 이 위원회는 다른 문제들이 제기되고 있지만 여섯 가지 문제에만 위원회 활동을 한정했다. 예를 들어 와카야마는 이미 유전자 분석을 통해서 프로토콜 상의 심각한 비일관성 문제를 발견하거나 논문의 주장을 지지할 수 있었다. 하지만 조사위원회는 오보카타의 실험실에 남겨진 STAP세포에 대한 유사한 유전자 조사를 하지 않았다고 말했다. 사실 어떤 물질이 사용가능한지에 대해서 명확한 대답을 하지 못하고 있다.

오보카타가 실제로 실험을 했다는 증거가 있는지에 대한 질문을 받게 된다면 그녀가 제공한 두 개의 노트북에서는 핵심적인 정보가 빠져있기 때문에 “엄격성을 가지고 말하기 어렵다”고 말했다. 비록 그는 많은 연구자들을 보고 있지만 “이러한 부주의를 본 적이 없다고 말했다. 이화학연구원은 처벌을 위한 위원회를 만들 것이다. 그동안 시니치 아이자와 (Shinichi Aizawa)와 니와가 이끌고 있는 CDB는 내년에 이 기술이 사용가능한지 여부를 조사하게 될 것이다. 어떤 성공적인 결과는 세 삼자에 의해서 반복 체크될 것이다. 홍콩의 중국대학 (Chinese University)의 발달생물학자인 케네스 리 (Kenneth Lee)는 오보카타의 연구결과를 그녀의 프로토콜을 통해서 재현해내려고 했다. 네 번에 걸친 시도는 모두 실패했다. 이화학연구원이 앞으로 1년 동안 STAP세포를 만들기 위해 시간을 보낼 것인지에 대해 질문이 제기되면 “충분히 이해가 간다. 하지만 그녀의 방법을 증명하지는 않을 것”이라고 리는 말했다.

출처: <네이처> 2014년 3월 31일 & 4월 1일 (Nature doi:10.1038/nature.2014.14974; Nature doi:10.1038/nature.2014.14946)
원문참조:

Obokata, H. et al. Nature 505, 641?647 (2014).
Obokata, H. et al. Nature 505, 676?680 (2014).


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http://www.nature.com/news/mismatch-alleged-in-acid-bath-stem-cell-experiment-1.14946







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