분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-06-28 23:50:32 , Hit : 3235
 생물학적 주기 및 대사 유전자의 간섭과 연관되어 있는 프라더-윌리 증후군

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013060518&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-06-28      
          
UC Davis MIND 연구소와 Agilent 연구소가 멈추어지지 않는 식욕 발생으로 비만이 유도되는 유전 질환인 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome)이 생물학적 주기 및 대사 유전자의 조절 불능을 유발시키는 비-코딩(non-coding) RNA 이상과 관련되어 있는 것을 확인하여 ‘Human Molecular Genetics’ 온라인판에 발표했다. 프라더-윌리 증후군 마우스 모델을 대상으로 실시된 이번 연구 결과는 특정 RNA의 이상이 수면 중에 에너지 이용과 대사 변화에 혼동을 유발시키는 것을 제시하고 있다.

연구를 주도한 의학미생물학 및 면역학과의 Janine LaSalle 교수는 “어린 프라더-윌리 증후군 환자들은 밤에 잠을 이루지 못하고 낮에는 졸음에 빠져있다. 또한 이들 환자들의 부모들은 냉장고나 식료품 보관 창고를 자물쇠로 잠글 수밖에 없다고 한다. 그 이유는 이들 어린 환자들이 한밤중에도 음식을 찾아서 집안을 마구 휘저어 놓기 때문이다. 프라더-윌리 증후군 환자들은 심지어 한밤중에도 음식을 먹기 위하여 다른 집을 침입하는 경우도 많다고 한다”고 설명했다. 이번 연구에서는 프라더-윌리 증후군 환자들의 이러한 행동이 수면 중에 뇌에서 에너지 소비의 균형을 유지하는 긴 비-코딩 RNA의 이상에 기인한다는 사실을 밝혀내고 있다. 이번 연구 결과는 프라더-윌리 증후군의 어린 환자들을 의사들이 어떻게 치료해야 하는가에 대한 시각을 제시하는 동시에 보다 효과적인 약물 개발에 도움이 될 것이라고 LaSalle 교수는 밝혔다.

프라더-윌리 증후군은 15번 염색체 장완 중 일부분(15q11-13)에 유전자 이상이 발생하고, 이로 인해 시상하부 기능에 장애가 발생하는 질환으로, 연령과 개인에 따라 나타나는 증상은 다르다. 미국의 어린이들에게 발생하는 병적인 비만의 주요 원인 중 하나인 프라더-윌리 증후군은 복잡하고 때로는 서로 모순되는 여러 증상들에 관련되어 있다고 한다. 프라더-윌리 증후군 환자들의 경우에는 돌 전에는 굉장히 마르고 정상적인 수유도 어려울 만큼 신체 발육이 부진하다고 한다. 그러나 이들이 스스로 음식을 먹을 정도로 자라면 잠을 잘 이루지 못하고, 식욕이 계속 발생하여 음식을 먹게 됨으로써 심한 비만에 빠질 수밖에 없다고 한다.

연구팀은 SNORD116이라는 15년 염색체의 특정 영역을 조사했다고 한다. 이 영역은 단백질을 코딩하지 않고 유전자 발현을 조절하는 RNA를 생산한다고 한다. 정상적으로는 SNORD116은 sno(small nucleolar) RNA(rRNA의 성숙 과정에서 염기들의 변화와 RNA의 절단을 올바른 방향으로 일어나게 하는 RNA. pre-rRNA와 상보적인 염기를 가지고 있음)와 긴 비-코딩 RNA(116HG), 및 안젤만 증후군(Angelman syndrome)에 연관된 비-코딩 RNA를 생산한다고 한다. 지금까지 116HG의 분자적 기능이나 질병의 관련성은 알려진 적이 없었다고 한다. 그러나 이번에 연구팀은 116HG는 동안의 뇌 대사를 조절하는 유전자 및 단백질과 관련된 신경의 핵 내부에서 어두운 반점 형태의 응집체를 형성시켜서 전사 활성화체인 RBBP5를 유인하는 것을 발견했다. LaSalle 교수는 “우리는 이 어두운 반점 형태의 응집체가 전사를 활성화시키는 것으로 생각했지만 실제로는 반대의 역할을 하였다. 유전자 대부분이 이 반점에 의해서 손상을 입었다. 이 긴 비-코딩 RNA는 유인물질 역할을 하여 활성화 전사 인자를 유전자로부터 떨어지게 만듦으로써 유전자 발현을 차단하였다”고 설명했다.

SnoRNA와 116HG의 결실의 연쇄반응으로 어두운 반점 형태의 응집체가 감소하였으며, 그 결과로서 수면 시간 중에 꺼져 있는 생물학적 주기 유전자인 Clock, Cry1, Per2 및 대사 유전자인 Mtor이 활성화된다고 한다. 116HG 유전자가 없는 마우스는 잠자는 동안에 에너지 소비가 많이 이루어진다고 한다. 이어진 유전체 및 대사체 분석에서도 116HG가 뇌에서 낮 동안의 에너지 소비를 조절할 수 있는 것으로 나타났다. 이 새로운 기작은 프라더-윌리 증후군의 에너지 불균형에 대한 기존과 다른 시각을 제시하는 동시에 이 복잡한 신경발달 및 대사 질환에 관련된 보다 향상된 치료법 개발에 적용될 수 있음을 보여주고 있다.

연구팀은 이번 결과가 프라더-윌리 증후군의 어린 환자들이 잠을 이루지 못하고 계속 공복감을 느끼는 이유를 분명하게 제시하고 있으며, 새로운 치료 방식을 제안하고 있다고 지적했다. 예를 들어서 현재 이들 환자들은 작은 키 때문에 성장 호르몬이 투여되지만 오히려 질병을 더욱 북돋울 수 있다는 것이다. LaSalle 교수는 “사람들은 아이들이 밤에 잘 자지 않아서 비만이 발생한다고 생각하고 있다. 그러나 이번 연구에서는 낮 시간의 대사가 질환의 핵심이며 비만은 단순히 그 결과에 지나지 않음을 보여주고 있다. 이 분야에서 연구를 하는 사람들은 약물 투여의 최적 시간을 결정하는 등 여러 가지 방식으로 프라더-윌리 증후군 환자들의 치료법을 개선시킬 수 있을 것”이라고 설명했다.

그림 설명: 1. 신경의 핵 내부에서 116HG의 응집 형성, 2. 116HG의 RBBP5에 대한 영향

Journal Reference: Weston T. Powell1, Rochelle L. Coulson, Florence K. Crary1, Spencer S. Wong1, Robert A. Ach, Peter Tsang, N. Alice Yamada2, Dag H. Yasui and Janine M. LaSalle. A Prader-Willi locus lncRNA cloud modulates diurnal genes and energy expenditure. Hum. Mol. Genet. (2013) doi: 10.1093/hmg/ddt281


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http://www.ucdmc.ucdavis.edu/publish/news/newsroom/7962







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