분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-03-10 09:36:37 , Hit : 2085
 유전자 편집방법을 이용한 HIV 치료


http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014030105&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-03-10  
    
유전자 편집기술을 이용한 임상실험은 인간에게 안전하고 효과적일 수 있다. 처음으로 연구자들은 유전자 가위 (zinc-finger nucleases, ZFNs)라고 불리는 효소를 이용하여 12명의 HIV에 감염된 사람들의 면역세포에서 유전자를 표적으로 파괴하고 있다. 이를 통해서 바이러스에 대한 저항력을 증가시킬 수 있다. 이번 연구결과는 학술지인 <New England Journal of Medicine>지에 발표되었다.

캘리포니아의 벡맨 시티 오브 호프 국립의학센터 연구소 (Beckman Research Institute of the City of Hope National Medical Center)의 분자생물학자인 존 로시 (John Rossi)는 “베를린의 HIV환자인 티모시 브라운 (Timothy Brown)이 HIV가 없다는 사실이 밝혀진 이후에 HIV 유전자 치료에서 최초의 주요 발전”이라고 말했다. 지난 2008년에 연구자들은 브라운은 CCR5라고 불리는 유전자의 돌연변이를 갖고 있는 사람이 제공한 골수줄기세포를 가지고 치료한 이후에 HIV 감염을 통제할 수 있는 능력을 얻었다고 밝혔다. 대부분 HIV 변종들은 숙주의 면역시스템의 T세포의 게이트웨이로서 CCR5가 만드는 단백질을 이용한다. 브라운에게 골수를 제공한 제공자를 포함해서 이 유전자의 돌연변이를 갖고 있는 사람은 HIV에 저항성을 갖게 된다.
하지만 유사한 치료법은 대부분 HIV에 감염된 사람들에게는 실현가능성이 낮다: 그 이유는 침습적이고 신체는 이 제공자의 세포를 공격할 가능성이 높기 때문이다. 그래서 펜실베이니아 대학 필라델피아 (University of Pennsylvania in Philadelphia)의 면역학자인 칼 쥰 (Carl June)과 파블로 테바스 (Pablo Tebas)의 연구팀은 한 사람 자신의 세포에서 혜택을 줄 수 있는 CCR5 돌연변이를 만들 수 있는 방법을 찾았다. 그 방법은 표적화된 유전자 편집방법이다.

연구자들은 HIV바이러스를 체크하기 위해서 항레트로바이러스 약물을 복용하고 있는 HIV에 감염된 12명의 혈액을 채취했다. 각 참여자의 혈액세포를 배양한 후에 연구팀은 상업적으로 사용가능한 유전자 가위효소를 이용하여 이들 세포의 CCR5 유전자를 표적화했다. 이 치료는 각 참여자의 배양된 세포의 25% 정도의 유전자를 방해하는데 성공했다: 연구자들은 모든 배양된 세포를 참여자들에게 수혈했다. 치료가 이루어진 후에 모든 사람들은 혈액에서 T세포수준이 증가했다. 즉, 이것은 바이러스가 파괴능력이 적어진다는 것을 의미한다. 이 연구팀은 바이러스와 T세포의 수준을 조사하는 동안에 12명의 참여자 중에서 여섯 명은 항레트로바이러스 약물치료를 중단했다. 이 HIV수준은 정상적인 수준보다 더 천천히 튀어 올랐으며 T세포 수준은 몇 주 동안 높은 수준으로 유지되었다. 이것은 HIV바이러스의 출현은 기능성 CCR5 유전자가 부족한 조작된 면역세포가 몸에 확산되도록 했다는 것을 의미한다. 연구자들은 바이러스가 감염능력이 없어지고 조작된 세포를 파괴할 수 있는 능력도 상실한다고 의심했다. 로스앤젤레스의 남캘리포니아 대학 (University of Southern California)의 유전자 치료를 연구하는 폴라 캐넌 (Paula Cannon)은 “이들은 HIV를 이용해서 자신의 파괴를 촉진하게 한다”고 말했다.

최초의 소규모 임상실험에서 유전자 편집접근법은 안전한 것으로 생각되었다: 테바스는 최악의 부작용은 이 과정에서 사용되는 화학물로서 환자의 몸에서 며칠 동안 나쁜 냄새가 나는 것일 뿐이라고 말했다. 이 임상실험은 "물론 완전히 최종적인 것은 아니다. 하지만 이러한 종류의 연구방향의 중요한 발전"이라고 미국 국립 알레르기 및 전염병 연구소 (US National Institute of Allergy and Infectious Diseases)의 소장인 앤토니 파우치 (Anthony Fauci)는 말했다. 그는 이어서 비록 이 방법이 효율적인지 여부는 연구를 해보아야 하지만, “이 연구방법은 줄기세포 이식방법보다는 좀 더 실용적이고 적용가능하다”고 말했다. 테바스는 이 연구팀의 궁극적인 목표는 환자들이 완전히 항레트로바이러스 약물을 끊도록 하는 것이라고 말했다. 그와 쥰은 특히 12주 동안 이루어진 연구과정에서 항레트로바이러스 치료를 중단했던 환자에게 바이러스가 돌아오지 않았다는 사실에 대해서 매우 고무적이다. 이들이 그의 유전체를 조사했을 때 이 환자는 이미 한 쌍의 돌연변이 CCR5유전자를 갖고 있었다. 그리고 조작된 세포를 부가한 후에 그의 신체의 T세포의 절반이상이 HIV에 저항성을 갖게 되었다.

이번 발견을 통해서 단지 한 개의 기능성 CCR5를 갖고 있는 사람은 특히 이 치료법에 훌륭한 후보자가 될 수 있으며 연구자들은 현재 이러한 임상실험에 참여할 환자들을 모집하고 있다. 쥰은 이 연구팀은 또한 ZFNs가 조절되는 세포의 숫자를 증가시켜 세포가 확산될 수 있는 방법을 찾으려하고 있다고 말했다. 쥰은 유전자 치료분야가 성장할 것이라고 말했다: 탈렌 유전자 가위 (transcription activator-like effector nucleases, TALENs)와 CRISPRs (clustered regularly interspaced palindromic repeat)라 불리는 유전자 편집효소가 시장에 나오고 있으며 이 새로운 효소들은 ZFNs보다 좀 더 정확하게 유전자를 표적으로 할 수 있으며 유전자를 방해하는 것보다는 DNA를 대신할 것이다. 그는 이러한 효소의 광범위한 임상 사용은 몇 년 뒤에 일어날 것이지만 겸상적혈구 빈혈 (sickle cell anaemia)이나 특정한 형태의 암 그리고 심지어 뇌의 신진대사 질환과 같은 단일 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 질환을 앓고 있는 환자의 세포를 조절할 수 있는 잠재성을 찾는 연구를 하게 될 것이라고 말했다.

캐넌은 “이 기술의 잠재성을 생각하면 소름이 돋는다”고 말했다. 그의 연구팀은 현재 ZFNs를 이용해서 몇 가지 면역세포로 전환되는 조혈줄기세포에서 CCR5를 표적으로 하여 환자들에게 무한적으로 저항성 세포를 공급하는 방법을 찾고 있다. 캐넌의 연구팀은 이러한 세포에 대한 임상실험을 금년 말에 수행할 수 있을 것이라고 희망하고 있다.

출처: <네이처> 2014년 3월 4일 (Nature doi:10.1038/nature.2014.14813)
원문참조:

Tebas, P. et al. New Engl. J. Med. 370, 901?910 (2014).


http://www.nature.com/news/gene-editing-method-tackles-hiv-in-first-clinical-test-1.14813







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