분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-03-26 15:27:34 , Hit : 2116
 약물 생산을 보다 저렴하고 환경친화적으로 만드는데 도움을 주는 바이오 역합성



(bioretrosynthesis)
http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014030450&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-03-26  
    
  
바이오 역합성이라 불리는 인공 유기 물질을 만들어내는 새로운 기술은 반더빌트대학 화학과의 Brian Bachmann 교수가 4년 전에 처음 제안한 것이다. 이번에 Bachmann 교수의 연구팀은 바이오 역합성을 이용하여 HIV 약물인 디다노신(didanosine)을 저렴하고 환경 친화적으로 생산하는데 성공했다고 ‘Nature Chemical Biology’ 최신호에 발표했다. 교수는 “현재 합성 화학자들은 대학교의 실험실 조건에서도 상상할 수 있는 거의 대부분의 물질을 만들어내고 있다. 그러나 이들 과학자들은 보다 저렴하고 대량으로 생산해야 한다는 문제점에 늘 직면하게 된다. 바이오 역합성을 이용하면 이론적으로 이들 유기분자들을 모두 생산할 수 있다”고 설명했다

이 새로운 방식에 자연 선택을 도입한 것이 큰 역할을 하게 되었다고 한다. Bachmann 교수는 “우리는 화학물질을 만드는 기존 방식을 대체할 환경 친화적인 방법이 절실하게 필요했다. 이러한 점에서 바이오 역합성은 효소에 의존하기 때문에 환경 친화적인 제조 공정을 제공하게 된다. 화학 합성에서는 고온, 고압, 독성 금속, 강한 산과 염기가 요구되는 것과 달리 바이오 역합성의 효소는 생물학적 촉매 역할을 담당한다”고 설명했다. 일반적으로 진화나 합성 화학은 간단한 것에서 복잡한 것으로 진행된다. 작은 분자들이 결합하고 변형되면서 보다 거대하고 복잡한 특별한 기능을 수행하는 분자가 생성되는 것이다. 그러나 바이오 역합성은 반대 방향으로 진행된다고 한다. 여기에서는 최종의 원하는 물질로부터 시작하여 이 최종 물질을 기존에 확보 가능한 성분으로부터 쉽게 생산하는 일련의 특별한 효소들 확보하기 위하여 자연선택을 이용하게 된다고 한다.

Bachmann 교수는 바이오 역합성에 자연 선택을 적용시킨다는 아이디어를 칼텍의 유전학자인 Norman Horowitz 교수가 1945년에 제안한 역진화 가설(retro-evolution hypothesis)에서 얻었다고 한다. Horowitz 교수는 생명 발달의 초기 단계에서 원시 생명체들은 유기물질이 풍부한 원시 스프(soup)에서 헤엄치고 있는 모습을 제시했다고 한다. 이 환경에서 특별한 1종의 생명체는 A라는 화학 물질을 이용하는 것이 경쟁적 장점을 제공하는 것을 발견하게 된다. 그 결과로 해당 생명체 종은 번성하게 되고 화학물질 A를 더 많이 소비하게 된다. 화학물질 A가 고갈되기 전까지는 모든 일이 순조롭게 진행된다. 이제 화학물질 A가 모두 사라지면 원시 스프에 여전히 풍부한 화학물질 B를 이용하는 효소를 개발한 종은 살아남는 반면에 화학물질 A에 여전히 의존하는 종은 사라지게 된다. 이러한 과정이 여러 세대에 거쳐 발생한 후에 남겨진 생명체들은 환경에서 자신들의 생존에 필요한 물질을 생산하게 만드는 다단계 합성 경로가 발달하게 된다.

연구팀은 자연 선택이 적용된 자신들의 바이오 역합성 기술을 시험하기 위하여 Videx라는 제품명으로 판매되고 있는 HIV 약물인 디다노신을 대상으로 삼았다고 한다. 디다노신 제조에 많은 비용이 드는 것이 이 약물이 비싸게 판매되는 데에도 큰 몫을 차지한다고 한다. 우선 연구팀은 디다노신으로 전환될 수 있는 유사한 전구물질을 찾았으며, 이러한 형태의 특이적 화학 변환을 유도하는 효소를 선별하게 되었다고 한다. 효소가 동정된 후에 연구팀은 무작위 돌연변이를 도입하는 특별한 복제 기술을 이용하여 효소를 생산하는 유전자의 복제본을 수천 개 생산하여 자연선택의 힘으로 선택되게 만들었다고 한다. 이 돌연변이 유전자를 유전공학 연구에 많이 이용되는 대장균에 도입시켜서 돌연변이 효소를 만들게 하였다. 이후 각각의 돌연변이 유전자를 포함하는 대장균들을 멀티웰 플레이트(multi-well plate)의 각각의 웰(well)에 두었다고 한다. 이어서 대장균 세포를 깨고 그 함유물들을 전구 물질과 혼합시킨 후에 각각의 웰에서 생성되는 디다노신의 양을 측정하였다. 연구팀은 여기서 가장 많은 디다노신을 생산한 효소를 찾았다고 한다.

다음으로 연구팀은 2번째 전구물질을 동정했다. 이 물질은 화학적으로 변환이 가능한 첫 번째 전구물질보다 훨씬 간단한 구조였으며, 이에 대한 변환 효소를 찾기 시작했다. 연구팀은 다시 이 변환 효소 유전자의 돌연변이 수천 개를 제조하여 첫 번째 변환효소의 유전자를 보유한 대장균에 도입시키고, 세포를 깬 후에 반응시켜서 디다노신이 생산된 양을 측정하였다. 여기서 디다노신이 가장 많이 생성된 우물에 있는 대장균은 첫 번째 전구물질로부터 디다노신을 만드는 돌연변이 효소도 보유하고 있다. 이처럼 연구팀은 2차적 효소 최적화를 달성했다. 연구팀은 이러한 역 선택 과정을 3차례 실시하였으며 dideoxyribose라는 구조가 간단하고 저렴한 당 물질에서 디다노신을 기존 방식보다 50배나 더 많이 생산할 수 있게 되었다고 한다.

이번 기술의 큰 어려움 중 하나는 진화 경로 동안에 생성되는 효소의 3차원 구조를 신속하게 결정하는 것이다. 동대학 약학과의 Tina Iverson 교수가 이러한 점에서 자신의 역량을 제공하였다. 그녀의 연구팀은 매번 돌연변이를 생성하고 여기서 진화된 효소를 선별했을 때에 돌연변이가 유발시킨 구조적 변화가 원하는 변환 능력을 유발시키는지를 분석하였다고 한다. 이 정보는 연구팀이 왜 특정 돌연변이 유전자는 다른 유전자들 보다 원하는 물질을 생산하는데 더 뛰어난 역할을 하는지를 설명해주고 있으며 표적으로 삼는 전구 단백질을 선택하는 방법을 가리키고 있다. 이번 원리 증명 실험을 쉽게 유지하기 위하여 시험관 대신에 살아있는 세포에서 수행되었다고 한다. 그러나 연구팀의 최종적인 목표는 발효를 통하여 인공 물질을 생산하는 것이라고 한다.

그림 설명: HIV 약물인 디다노신의 일반적인 합성과 바이오 역합성을 이용한 전구물질과 변환 효소의 확인

Journal Reference: William R Birmingham, Chrystal A Starbird, Timothy D Panosian, David P Nannemann, T M Iverson, Brian O Bachmann. Bioretrosynthetic construction of a didanosine biosynthetic pathway. Nature Chemical Biology, 2014; DOI: 10.1038/nchembio.1494


bioretrosynthesis.jpg

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-03/vu-sei032114.php







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