분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-09-02 11:50:51 , Hit : 2542
 부작용없이 암을 치료하는 항-CTLA-4 항체의 주사법

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013090001&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-09-02      
          
항체에 의한 CTLA-4 차단은 전임상 모델들과 임상 시도에서 항종양 T 세포 반응들을 유도한다고 알려져 있다. 그러나 CTLA-4 차단 항체들을 이용한 치료는 자가 면역과 염증과 같은 부작용과 연관되어 있다. 본 논문에서 네덜란드 라이덴 의대 (Leiden University Medical Center)의 코넬리스 메리프 (Cornelis J.M. Melief) 교수 연구팀은 이러한 부작용을 줄이기 위해 CTLA-4 차단 항체를 이용한 단일 치료에서 새로운 주사 방법을 제안하고 있다. 연구팀은 암의 서로 다른 전임상 생쥐 모델을 이용하여 CTLA-4 차단 항체의 국소적인 주사 방법이 암 진행과 항종양 T 세포 반응에 미치는 영향을 조사했다. 피하 주사를 이용하여 종양 지역에서 서서히 항체를 주사하는 전달 방법을 통해 연구팀은 전신 주사와 비교할 때 이 방법이 8분의 1 만의 항체를 주사하여도 동일한 종양 감소 효과를 얻을 수 있다는 것을 관찰했다. 항체의 낮은 주사량과 천천히 분비시키는 방식은 혈청에서 항체의 양을 줄여 자가 면역과 같은 부작용을 감소시켰다. 연구된 종양 모델에서 CTLA-4 차단 치료의 주요한 목표과 작용 면역 세포들은 원거리에 위치한 종양도 제거할 수 있는 종양에 특정한 CD8+ T 세포이지만 CD4+ T 세포는 항체가 매개하는 종양 제거에서 명확한 역할을 하지 않았다. 종양 근처에 CTLA-4 차단 항체를 서서히 주사하는 방법은 항종양 T 세포 반응을 활성화시키는 효과적인 방법이라고 연구팀은 설명하고 있다. 이 주사 방법은 혈청에서 항체의 수준을 낮추어 치료가 유도하는 부작용의 위험을 줄였다. 이러한 결과들은 임상적 조건에서 유사한 전달 방법을 사용할 수 있음을 의미하고 있다(Clinical Cancer Research 2013, 8 월 온라인 판).

T 세포가 매개하는 면역 치료법은 인간 종양을 치료하는데 큰 잠재성이 있다. 이 치료법의 핵심적인 요소는 종양과 연관된 항원들을 발현하는 종양 세포를 인지하여 제거하는 CD8+ T 세포들의 능력에 달려있다. 서로 다른 형태의 종양과 연관된 항원으로는 돌연변이 항원들 (즉, p53, BCR-ABL와 RAS), 분화에 관여하는 항원들 (Tyrosinase, gp100, MART-1, Mucin), 바이러스 항원들 (HPV E6/E7, EBNA-1)과 과다 발현되는 항원들 (WT-1, MDM2, HER-2/neu)이 목표물이 될 수 있다. 그러나 자연적으로 발생하는 종양에 특정한 CD8+ T 세포 반응들이 발견되었지만 충분치 못한 수지상 세포의 활성화, 항원의 존재 여부와 종양이 유도하는 면역억제를 포함하는 몇 가지 요소들이 이러한 반응들을 제한한다. 따라서 항종양 CD8+ T 세포 반응들을 향상시키기 위한 치료법들은 임상적 효능을 유도하는데 필수적이다.

T 세포에 대한 효과적인 1차적인 자극에서는 보조 자극 신호전달과 함께 T 세포 수용체를 항원으로 자극하는 과정이 필요하다. 주요한 보조 분자들인 B7.1 (CD80)과 B7.2 (CD86)는 항원 제시 세포 (antigen-presenting cells, APC)에서 발현된다. T 세포에서 지속적으로 발현되는 CD28에 B7 분자가 부착되면 T 세포의 증식, 생존과 분화에 필수적인 신호가 T 세포에 공급된다. CD28 패밀리 계통인 CTLA-4 (CD152)에 B7 분자가 부착되면 음성적 피드백 신호가 전달된다. CTLA-4 발현은 기존의 T 세포에서 유도되고 조절 T 세포들에서는 항상 그 발현이 유지된다. CTLA-4 억제에 관한 몇 가지 기작들이 제안되어 왔다. 활성화된 T 세포에서 발현되는 CTLA-4는 B7에 대한 친화성은 CD28의 것보다 강해 CD28의 활성화 효과를 차단한다. Tregs 세포에 의해 지속적으로 발현되는 CTLA-4는 APCs에서 B7 분자를 낮추고 APC에서 발현되는 IDO의 발현을 유도하여 트리토펜 (tryptophan)을 이화, 고갈시켜 T 세포에 전달되는 것을 차단한다. 또한 CTLA-4는 면역학적 시냅스를 분리시켜 활성화 과정을 효과적으로 종료시켜 T 세포의 이동을 유도할 수 있다고 보고되었다.

B7.1과 B7.2 두 분자들과 CTLA-4의 상호작용을 차단하는 방법은 전임상 종양 모델들과 암 환자들에서 항 종양 T 세포 반응들을 향상시킬 수 있다. 최근 CTLA-4를 인지하고 그 기능을 막는 인간 단일 항체인 Ipilimumab은 흑색종 환자들을 대상으로 한 연구에서 중요한 임상적 치료 효과가 있다고 보고되었다. 이 결과들로 인해 진행된 흑색종 환자들을 치료하는데 Ipilimumab (Yervoy)의 사용이 FDA의 허가를 받았다. Ipilimumab은 T 세포 활성화의 역치를 낮추기 때문에 그 임상적 사용은 장염, 피부염과 포도막염, 림프구성 뇌하수체염과 같은 심각한 자가면역 및 염증 효과와 연관되어 있다.

최근 들어 연구팀은 종양 배수 지역에서 CD40 에 대한 자극 항체를 국소적으로 전달하면 전신을 통해 주사하는 것과 비교할 때 치료에 따르는 세포독성이 현저히 줄어들고 CD8+ T 세포를 통해 종양의 감소를 효과적으로 유도할 수 있음을 보여주었다. 연구팀은 생쥐의 종양 지역에 CTLA-4 차단 항체들을 서서히 주사하여 효과적인 CD8+ 세포의 반응을 유도했다. 또한 연구팀은 이 방법을 통해 종양을 감소시켰고 혈청에서 항체의 양도 낮게 유지할 수 있었다. CTLA-4 차단 치료의 효능은 CD8+ T 세포에 의존적이지만 CD4+ T 세포들은 주요한 역할을 하지 않았다. 따라서 CTLA-4 차단 항체의 낮은 양을 국소적으로 주사하면 종양에 특정한 CD8+ T 세포 반응이 직접적으로 향상되어 종양을 효과적으로 제거할 수 있다.

(그림 설명) CTLA-4 차단 항체를 종양에 주사하면 CD8+ T 세포가 종양 제거에 핵심적인 역할을 한다는 결과. CD8+나 CD4+ T 세포가 제거된 생쥐에 암을 주입한 후 CTLA-4 차단 항체로 치료한 결과를 보여주고 있음.


http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2013/07/11/1078-0432.CCR-12-0781.abstract?sid=1b5bd614-465f-4222-a0b3-ae645bdd6fc3







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