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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-08-23
UC 데이비스(UC Davis), UC 샌디에이고(UC San Diego)와 여러 협회의 연구팀이 공격적인 전립선암 배후에 있는 핵심 메커니즘을 확인해냈다. ‘네이처(Nature)’지의 8월 14일자에 게재된 이 연구는 2개의 긴 논코딩 RNA(long non-coding RNAs; lncRNAs)인 PRNCR1과 PCGEM1이 안드로겐 수용체를 활성화시켜 종양이 안드로겐 박탈 치료를 피할 수 있음을 밝혔다. 안드로겐 수용체가 활성화되면, 종양 성장과 전이를 자극하는 유전자들을 활성화시켜, 암이 고도의 치료에 내성을 갖게 만든다. 이 연구는 남성 호르몬이 제거됐을 때조차도 전립선암이 어떻게 잘 자랄 수 있는지에 대해 설명하고, 유망한 새 치료제의 표적을 제공한다.
“전립선암에 안드로겐 박탈 치료를 했을 때 보통은 병이 차도를 보이지만, 테스토스테론 호르몬이 없는 상태에서도 종양은 다시 재발한다. 우리는 이 긴 논코딩 RNA가 안드로겐 수용체를 활성화시킨다는 것을 발견했다. 우리가 그 RNA를 녹아웃시킬 때, 세포주와 동물의 종양에서 모두 암 성장이 감소했다”고 크리스토퍼 에반스(Christopher Evans는 UC 데이비스 의과대학의 비뇨기과 교수이자 학장)는 말했다.
에반스 교수의 UC 데이비스 그룹은 마이클 지오프 로젠펠트(Michael Geoff Rosenfeld는 UC 샌디에이고의 하워드휴즈 의료연구소의 교수이다)가 이끄는 가장 큰 팀의 한 부서로 안드로겐 의존성 암이 어떻게 안드로겐 비의존성 암(또는 거세 저항성 암이라고도 불림)이 되는지를 밝히고자 애써왔다. 전립선암은 안드로겐 호르몬에 의해 성장이 가속화되기 때문에 일반적으로 이 호르몬을 제거하는 치료가 행해진다. 안드로겐 호르몬 박탈 치료를 받으면 병이 낫기도 하지만 이내 다시 종양이 재발하게 되는 경우가 있는데, 이러한 경우를 거세 저항성 전립선암이라고 한다. 이 전립선암은 매우 공격적이고 대체로 치명적이지만, 호르몬을 제거했음에도 불구하고 계속된 종양 성장에 대해서는 지금에서야 설명되고 있다. 안드로겐 호르몬을 종양에서 차단하는 치료 방법은 차의 점화 장치에서 열쇠를 제거하는 것과 다르지 않지만, 결국엔 차가 스스로 다시 움직이게 할 뿐이어서 종양이 다시 재발하게 한다.
이러한 경우에, 이 비정상적인 점화 기작은 유전자 발현은 조절하지만, 단백질로 생산되지 않는 유전물질의 한 클래스인 긴 논코딩 RNA이다. UC 데이비스의 환자 샘플을 사용하여 PRNCR1과 PCGEM1 모두 공격적인 종양에서 매우 높게 발현되어 있음을 연구진은 확인했다. 이 RNA가 안드로겐 수용체와 결합해서 테스토스테론이 없는 조건에서도 수용체를 활성화시킨다. 이것으로 인해 617개의 유전자가 활성화된다.
추후 조사를 통해 이 긴 논코딩 RNA가 마치 두 번째 점화장치가 있는 자동차처럼 안드로겐 수용체를 대체 스위칭 기작(alternate switching mechanism)으로 활성화시킴을 확인했다. 많은 전립선암 치료가 안드로겐 수용체의 C 말단을 차단함으로써 작용하기 때문에 이 점은 대단히 중요하다. 그러나 PCGEM1은 수용체의 다른 말단인 N 말단을 활성화시켜 나쁜 결과를 가져오는 유전자를 활성화시킨다.
“안드로겐 수용체는 통합적이어서, 만일 당신이 수용체의 C 말단을 차단해도, 남아있는 다른 쪽 말단 부분이 여전히 유전자를 전사시킬 수 있다”고 에반스는 덧붙였다.
게다가 이 암의 약 25%가 C 말단이 없는 변이가 생긴 안드로겐 수용체를 가지고 있다. 변이가 생긴 이 수용체는 “켜짐” 위치로 고정된 것과 같아서, 종양 발달과 연관된 유전자를 활성화시킨다.
수용체의 상태와 상관없이, PRNCR1과 PCGEM1은 전립선암 성장에 핵심이다. 이 RNA를 교대로 녹아웃한 후 종양과 세포가 어떻게 반응하는지 관찰했다. 그 결과 각각의 경우에 RNA 활성과 유전자 발현, 암 성장사이에 직접적인 관계가 있었다.
“이 긴 논코딩 RNA는 이 거세 저항성 종양을 계속 성장하게 하는데 필요한 요소이다. 만일 우리가 그들을 녹아웃시키면, 우리가 종양 성장을 감소시킬 수 있다는 점에 대한 이론의 전임상적인 증거를 이제 우리는 가지게 됐다”고 에반스는 설명한다.
이 연구팀의 차후 계획은 이 긴 논코딩 RNA를 표적으로 하는 치료제를 개발하는 것이며, 이 과정은 이미 진행 중이다. “대부분의 거세 저항성 전립선암 치료제는 환자의 생존기간을 2~3년 정도 늘려줄 뿐이다. 우리가 드물게 이 환자들을 치료하지만, 종양은 계속해서 저항성 기작을 진화시킬 것이다. 그러나 지금 우리는 안드로겐 수용체를 활성화시키는 것이 무엇인지에 대한 추가적인 통찰력을 얻었고, 이것을 막기 위해 새로운 종류의 치료제를 개발할 수 있다”고 에반스는 덧붙였다.
1. 출처: 사이언스데일리(2013년 8월 14일)
2. 원문정보: Yang L et al. lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs. Nature(2013) DOI:doi:10.1038/nature12451
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130814132231.htm
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