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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-10-14
암 게놈 아틀라스 (The Cancer Genome Atlas, TCGA) 연구 프로젝트로 599 건의 교아종 (glioblastoma multiforme; GBM)- 교아종 중 가장 악성인 뇌종양-을 심도 있게 분석하여 관련 질환에 대한 치료를 도모할 것으로 보인다.
암 게놈 아틀라스 프로젝트가 대규모 협력 연구를 통해 각 기관에 해당하는 암에서 유전학적 분석 접근 방법을 시작했을 때, 뇌는 본 프로젝트로 많은 정보를 얻을 수 있어 이익이 될 것이기도 했지만 한편으로는 모험이었다. 암 게놈 아틀라스는 14개 기관 소속의 100명 이상의 과학자들과 협력하여 뇌종양 중 가장 흔하고 치명적인 교아종에 집중하여 이것을 유발하는 유전적인 이상을 추적하였다. 5년 후에 좀 더 노련해지고 현명해진 TCGA 프로젝트는 교아종을 재검토하여, 좀 더 광범위하고 상세하게 무엇이 교아종을 유발하는지와 잠재적인 치료 타깃이 될 수 있는지를 규명하여 10월 10일자 과학저널인 `세포 (Cell)`에 게재하였다.
"2008년 최초 논문에서 교아종을 새롭고 중요한 과정에서 규명하고, 모든 TCGA 기관 연구의 경로를 추적하여 조명한 바 있었다"고 텍사스대 엠디 앤더슨 암 센터 (University of Texas MD Anderson Cancer Center)의 게놈의학 교수이자 응용암과학 연구소장이며 이번 연구의 교신 저자인 린다 친 (Lynda Chin)은 말했다. "우리는 이번 새로운 연구에서 많은 기술적인 향상을 통해 여러 종양 세포를 분석하여, 교아종의 전체적인 유전적 변화를 좀 더 완벽하게 규명하였다"고 보스턴 다나-파버 암 연구소 (Dana-Farber Cancer Institute) 소속이었던 최초 논문의 공동 교신 저자이기도 했던 친 교수는 말했다. "이러한 공정하고 데이터 중심의 분석을 통해 얻은 정보로 유전학을 기반으로 한 바이오마커를 발굴할 수 있는 새로운 기회를 찾을 수 있으며, 교아종 발생 기전을 이해하고 새로운 가설을 토대로 좀 더 타깃을 중심으로 한 치료법을 개발할 수 있을 것"이라고 친 교수가 말했다.
한편, 2013년 미국에서 약 2만 3천여 건이 교아종으로 예측되고 있으며, 1만 4천명 이상이 교아종으로 사망할 것으로 보인다. 환자 대부분은 진단 후 15개월 내에 사망한다.
풍부하고 세분화된 데이터로 더 좋은 치료가 가능할 것
교아종을 유발하는 유전적 돌연변이 (mutation), 결실 (deletion), 증폭 (amplication); 유전자 발현과 후성유전학적 조절; 염색체 변형에 의한 구조적 변화, 단백질학적 효과와 분자 수준의 신호 전달 과정에 대한 새로운 정보로 연구뿐만 아니라 몇 년 내에 임상적 적용이 가능할 것이다. "학술적인 측면에서 우리 연구는 교아종에 대한 광대한 정보를 제공하고 있으며, 많은 연구 사회가 이미 이러한 목적으로 TCGA 연구 결과에 의지하고 있다. 또한 확실히 교아종에 관한 새로운 치료에 직면해서 어떤 식으로든 이번 연구 데이터를 기반으로 관련 연구 개발과 발전이 이루어질 것"이라고 텍사스대 엠디 앤더슨 암 센터의 생물정보학과 컴퓨터 생물학 조교수이자 이번 연구의 공동 주저자인 롤랜드 버락 (Roeland Verhaak) 박사는 말했다.
`세포` 논문은 17개 연구 지역에서 비롯한 599명의 교아종 환자 시료와 분자적 데이터 분석을 기술하고 있으며, 거의 모든 환자에 대한 치료와 생존 등에 관한 상세한 임상 정보가 사용되었다.
새로운 타깃이 될 수 있는 신규 돌연변이들 찾아
이전에 발견된 종양 억제자인 TP53, PTEN, Rb와 암유전자인 PIK3CA와 같은 돌연변이 유전자의 유의성을 확인한 것 외에, 이번 분석을 통해 61개의 새로운 돌연변이 유전자들을 규명하였다. 가장 흔히 나타난 돌연변이들은 1.7~9%의 환자에서 존재했다. 이들 중 BRAF와 FGFR은 임상적 측면에서 신속하게 적용될 수 있을 것이라고 버락 박사가 강조했다. 앰디 앤더슨 신경종양학자들은 현재 교아종 환자가 이러한 유전자 돌연변이를 가지고 있는지를 조사하고 있다. 현재 이러한 돌연변이를 타깃으로 한 약물도 있다고 버락은 말했다. 교아종에서 나타난 BRAF 점 돌연변이 (point mutation)는 흑색종에서도 흔히 발견되는 돌연변이로, 새로운 종류의 약물로 치료하고 있기 때문이다.
EGFR-우여곡절이 많은 것으로 나타나
이번 연구에서 좀 더 많은 데이터를 통해 분석 알고리즘을 향상시켰기 때문에, 유전자의 증폭과 결실에 대한 정보를 좀 더 세분화할 수 있었다. 예를 들어, 유전자의 증폭 현상은 7번 염색체에 존재하는 EGFR (epidermal growth factor receptor)의 증폭을 포함해 좀 더 빈번하게 발생하는 것으로 나타났다. EGFR은 교아종에서 빈번하게 증폭되고 돌연변이가 발생하기도 하지만 이를 타깃으로 한 치료는 아직 요원하다. "우리는 EGFR이 생각했던 것보도 훨씬 빈번하게 변한다는 것을 발견하였다"고 버락은 말했다. 전반적으로 교아종의 57%에서 EGFR 유전자가 돌연변이, 재배열, 증폭 혹은 다른 식으로 변형되어 있었다. 교아종 세포에서 EGFR 단백질의 증가와 여러 EGFR 변화 기전과 상관 관계가 있다고 버락이 말했다. 그에 의하면, EGFR 기반 치료는 큰 잠재력을 가지고 있으나 이를 타깃으로 하는 전략적 측면으로 볼 때, 교아종에서 존재하는 여러 다른 변화의 가능성을 염두에 두고 타깃 약물의 효과에 영향을 주는 것인지를 확인해야 할 필요가 있을 것이라고 한다.
교아종을 분자적 측면에서 몇 개의 아형 (subtype)으로 쪼개
최근 몇 년 동안 버락과 다른 연구진이 함께 유전자 발현을 기반으로 교아종을 분류해 왔다. DNA 메틸화 양상, 신호 전달 과정 활성화 정도와 생존 및 치료 반응 등의 임상적 수치를 기반으로 4종류의 아형-신경 (neural), 전 신경 (proneural), 중간엽 (mesenchymal)과 고전 (classical) 교아종-으로 분류되었다. 유전자에 메틸화가 일어날 경우 유전자의 발현이 중단된다. 이러한 아형을 제대로 이해한다면 향후 바이오마커를 확립하여 이를 바탕으로 치료할 수 있으며 새로운 치료 타깃을 찾아낼 수 있을 것이다. 예를 들어, 연구진은 `전 신경` 교아종의 생존 이득이 G-CIMP로 알려진 특정 DNA 메틸화 양상에 의존한다는 것을 발견하였으며, MGMT 유전자의 경우 DNA 메틸화가 `고전` 교아종의 치료 반응 바이오마커로 자리매김할 수 있을 것이라고 한다.
참고 문헌: The Somatic Genomic Landscape of Glioblastoma
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(13)01208-7
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-10/uotm-tcg101013.php
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