분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-06-06 11:19:39 , Hit : 2385
 결핵, 탄저병, 세균성 이질 등에 보다 효과적인 새로운 종류의 항생제 개발

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013060092&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-06-06      
          
결핵, 탄저병, 세균성 이질과 같은 심각하면서도 치료가 어려운 미생물 감염질환이 완전히 새롭게 보다 효과적인 항생제에 의해서 완치되는 날이 머지않은 듯하다. 이번에 펜실베이니아 주립대학의 생화학 및 분자생물학과 교수인 Kenneth Keiler 박사의 연구팀이 "trans-translation"이라는 새로운 기작을 통하여 세균의 단백질 합성 경로를 표적으로 삼아서 붕괴시키는 물질들을 개발할 수 있는 가능성을 보여주었다. 연구팀은 이 새로운 방식에 기초하여 세균들의 복제에 핵심적인 단백질 합성 경로를 표적으로 삼아서 붕괴시킬 수 있는 46종의 새로운 물질들을 찾아냈다고 한다.

Trans-translation은 모든 종류의 세균에서 발견되는 품질 관리 핵심 기작이지만, 동물들에게는 존재하지 않기 때문에 항생제 개발의 표적으로 기대를 모으고 있다. 이 경로는 단백질의 표지와 리보솜(ribosome)의 유리에서 작용하며, 세균의 생육과 병독성에서 핵심적 역할을 수행한다고 한다. Keiler 박사는 “세균의 단백질 합성 경로를 공장의 조립 라인으로 생각한다면 trans-translation은 조립 라인의 이동 경로를 유지하는 역할을 담당한다. DNA의 유전 정보를 단백질로 변환시키는 전령 RNA에 이상이 발생하면 세균의 단백질 합성 기구가 더 이상 진행되지 못하게 만든다. 그러나 trans-translation이 조립 라인에서 이러한 병목 현상을 제거함으로써 세균의 단백질 합성 경로가 제대로 운영되게 되는 것이다. 세균은 trans-translation이 없으면 생존에 필수적인 단백질을 합성하지 못하게 된다”고 설명했다.

Keiler 박사는 박사 과정 중인 1996년에 세균에서 trans-translation 경로라는 이전에는 확인되지 않은 기작이 존재하는 것을 발견했다. 이후로 그는 세균의 단백질 합성 경로의 일부인 trans-translation 경로를 붕괴시키는 물질을 찾는 연구를 지속해왔다고 한다. 그는 “단백질-합성 조립 라인을 방해하여 세균이 복제하지 못하게 만든다는 아이디어를 갖게 되었다”고 밝혔다. 박사는 trans-translation 경로를 차단할 수 있는 소분자 물질을 찾기 위하여 수십만 종의 물질이 포함된 화합물 라이브러리를 대상으로 고효율 물질 선별 시스템을 이용하여 연구를 진행하였다. 이러한 방식은 효과적인 약물 후보 물질을 찾는데 흔히 이용되고 있다. Keiler 박사는 “우리 연구팀은 대장균에 대항하는 효과가 있는 66만 3000종의 물질을 대상으로 trans-translation 경로에 영향을 주는지를 시험하였다”고 설명했다. 여기서 연구팀은 trans-translation 경로를 저해 또는 차단하는 46종의 물질들을 찾았다고 한다.

다음 단계로 연구팀은 식중독을 유발시키는 Shigella라는 다른 종의 세균을 대상으로 46종의 물질들을 시험했다. 그 외에도 Salmonella와 Bacillus anthracis라는 사람과 동물들에게 치명적인 세균들을 대상으로도 trans-translation 경로에 영향을 줄 수 있는지를 시험했다고 한다. Keiler 박사는 “46종의 물질들이 모두 trans-translation 경로에 영향을 주었지만 가장 유망한 것은 KKL-35라는 물질이었다. 이 물질의 trans-translation 경로에 대한 IC50 수치가 0.9 μM로 확인되었으며, 서로 차이가 큰 여러 세균들에서 모두 성장을 저해하는 효과를 나타냈다. 이러한 점은 이 물질이 광범위한 세균종들에 대해서도 범용 저해 효과를 낼 수 있음을 가리키고 있다”고 밝혔다.

KKL-35는 Shigella와 Bacillus anthracis에 대해서 trans-translation 경로의 차단에 의해 특이적으로 작용하는 것으로 나타났다. 또한 연구팀은 KKL-35가 기존의 결핵균 치료제들과 비교하여 결핵균의 성장저해 효과가 100배나 높은 것도 발견했다. 더하여 연구팀은 KKL-35에 대해서 약물 저항성 세균이 잘 발생하지 않는다는 장점이 있다고 지적했다. Keiler 박사는 “우리의 실험실 시험에서 KKL-35에 저항성을 갖는 변종 세균이 발생하지 않았다. 저항성 돌연변이는 지속적으로 진화하지만 이번 결과에서는 KKL-35에 대한 저항성 세균의 발생이 어려움을 보여주고 있다. 이는 저항성 변종의 발생과 확산이 매우 느림을 가리키고 있는 것”이라고 밝혔다.

Journal Reference: Nitya S. Ramadoss, John N. Alumasa, Lin Cheng, Yu Wang, Sharon Li, Benjamin S. Chambers, Hoon Chang, Arnab K. Chatterjee, Achim Brinker, Ingo H. Engels, and Kenneth C. Keiler. Small molecule inhibitors of trans-translation have broad-spectrum antibiotic activity. PNAS, June 3, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1302816110

그림 설명: 연구팀이 발굴한 KKL-35에 의해 사멸되고 있는 Bacillus anthracis


KKL.jpg
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130603163809.htm







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