분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-04-24 12:20:43 , Hit : 3106
 텔로머레이즈를 표적으로 삼는 새로운 항암 요법

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013040453&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-04-24      
          
UT 사우스웨스턴 메디컬센터의 과학자들이 텔로머레이즈(telomerase)를 표적으로 삼는 새로운 항암 요법을 발견했다고 ‘Cell Reports’ 최신호에 발표했다. 텔로머레이즈는 거의 대부분의 암세포에서 과다 발현되고 있어서 표적 항암제 개발의 표적으로 큰 기대를 모아왔지만, 실제로 이 효소를 저해하는 약물의 개발은 아직까지 성공하지 못한 형편이다. 그러나 연구팀이 발표한 논문에 따르면 다중 단백질을 코딩하는(coding) 단일 유전자의 선택적 이어맞추기(alternative splicing)를 가능하게 하는 대체 경로를 이용하여 텔로머레이즈를 저해함으로써 암세포의 통제되지 않는 분열과 복제를 차단할 수 있다고 한다.

선택적 이어맞추기는 DNA로부터 단백질이 만들어지는 과정에서 1차적으로 DNA가 복제되어 만들어진 mRNA 전구체의 인트론(intron)이라는 비발현 부위가 제거되고 엑손(exon)이라는 발현 부위끼리 연결되는 과정이다. 선택적 이어맞추기 덕분에 하나의 유전자로부터 다양한 mRNA가 만들어질 수 있는 것이다. 선택적 이어 맞추기의 생물학적 의의는 아직 충분히 이해되고 있지 않으나, mRNA의 안정성이나 단백질 생합성 장치와의 친화성에 차이를 발생시키거나 번역으로 만들어지는 단백질 산물의 기능에 차이를 발생시킴으로써 생체기능을 다양화시키는 기구로 생각되고 있다.

선택적 이어맞추기의 대부분은 특정 단백질을 코딩하는 유전자 일부에 바로 인접한 DNA 배열에 의해서 통제 받고 있다고 한다. 그러나 텔로메러이즈의 경우에는 조금 차이가 있다고 한다. 연구를 주도한 동대학 세포생물학 및 내과학과 교수인 Woodring E. Wright 박사는 “텔로머레이즈 유전자의 경우에는 통제 영역이 단백질 코딩 영역에서 떨어진 곳에 위치하며, 이례적인 DNA 배열을 포함하는 것을 발견했다. 이들 이례적인 DNA 구조는 사람들이 텔로머레이즈 저해제를 개발하는데 도움이 될 수 있는 매우 다양한 방식으로 효소를 저해할 수 있음을 가리키고 있다”고 설명했다. 연구팀의 시험에 따르면 이어맞추기된 텔로머레이즈 변이체 대부분이 불활성화 상태였다고 한다. 여기서 Wright 박사의 연구팀은 활성이 감소한 텔로머레이즈를 만들도록 이어맞추기를 유발시키는 것이 새로운 항암 요법이 될 수 있음을 생각하게 되었다고 한다.

연구팀은 텔로머레이즈 활성을 낮추기 위하여 선택적 직접 효소 저해 방식을 이용하였다. 여기서 텔로머레이즈 엑손 5~10을 포함하는 미니 유전자가 150~300 bp의 인트론 배열과 인접한 것으로 확인되었다. 한편 엑손 6/인트론 인접부의 1.1kb 영역의 38 bp 반복서열이 엑손 7과 8의 배제를 회복시키는 것으로 나타났다. 그 외에도 인트론/엑손 연접 부위의 DR8이라 명명된 1kb 이상의 인트론 8의 요소도 이러한 선택적 이어맞추기 효과를 조절하는 것으로 나타났다. 이러한 방식의 조절이 내인성 텔로머레이즈로부터 기능을 갖추지 못한 mRNA를 증가하게 만들어서 암 세포의 증식을 막는데 일조하였다고 한다.

텔로머레이즈는 텔로미어(telomere)라 불리는 우리의 각각의 염색체 끝부분의 보호 영역을 유지하기 위하여 세포의 내부에 존재하는 요소들의 혼합체이다. 텔로미어는 신발끈 끝 부분의 플라스틱 덮개처럼 작용하여 주요 유전자 정보를 DNA가 손실되거나 손상되는 것을 보호해주는 역할을 수행한다. 세포가 분열할 때마다 텔로미어는 짧아져서 시한폭탄에서 천천히 타오르는 퓨즈와 같아진다고 한다. 그러나 암세포에서는 텔로머레이즈의 활성이 정상 세포보다 10~20배나 높은 것으로 알려져 있다. 이러한 활성은 여러 암세포가 지속적으로 성장 및 분열하는데 도움이 된다. 하지만 텔로머레이즈의 활성을 끌 수 있다면 암세포도 사멸되게 만들 수 있을 것으로 기대되고 있다.

Wright 박사는 “텔로미어에 대해서는 신발끈의 끝 부분이 헤지는 것을 막는 플라스틱 덮개로 많이 비유된다. 이 플라스틱 덮개가 깨져서 떨어진다면 신발끈은 더 이상 효과적으로 신발을 묶어주지 못하게 된다. 여기서 우리가 생각하게 된 것은 신발끈을 사라지게 하는 해결책”이라고 설명했다. 대부분의 정상 조직에서 텔로머레이즈는 꺼져 있어서 세포가 분열하는 횟수를 제한하게 된다. 이러한 방식이 암의 발생에 대한 보호 기작 역할을 한다고 한다. 또한 제한된 세포의 수명이 악성 전구 세포에서 암으로 전환되는데 필요한 돌연변이의 축적을 막는다고 한다.

이번 전임상 연구에서 암세포의 텔로머레이즈를 저해하면 불사의 능력이 사라지고, 텔로미어의 단축이 다시 시작되고, 최종적으로 죽는 것으로 나타났다. 암세포가 상당 수준 증식하여 종양을 형성했을 때에는 수술로 제거하고 이어서 화학요법제가 투여되어야 한다. 이 때에도 텔로머레이즈를 저해하면 숨어있던 암세포들이 다시 나타나서 재발하는 것을 막는데 매우 효과적일 것으로 기대된다고 한다. 이번에 확인된 선택적 이어맞추기는 재생 의료에도 효율적일 것으로 기대되고 있다. 그 이유는 나이를 먹음에 따라서 우리의 줄기세포에서도 텔로미어가 짧아지고, 결국 기능을 완전히 잃게 되기 때문이다. Wright 박사는 “적당한 조건 하에서 텔로머레이즈 활성의 증가나 감소는 암과 노화의 치료에서 뛰어난 효과를 나타내게 될 것”이라고 설명했다.


Journal Reference: Mandy S. Wong, Ling Chen, Christopher Foster, Radhika Kainthla, Jerry W. Shay, Woodring E. Wright. Regulation of Telomerase Alternative Splicing: A Target for Chemotherapy. Cell Reports, 2013; DOI: 10.1016/j.celrep.2013.03.011  







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