분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-05-28 13:50:39 , Hit : 2656
 TNF를 이용한 안전한 항종양 치료법

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013050508&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-05-28      
          
TNF는 놀라운 항종양 작용을 갖고 있지만 임상적 응용은 TNF가 유도하는 전신에 걸친 심각한 염증 효과로 인해 가능하지 않다. TNF의 항종양과 염증 효과는 TNF 수용체 p55 (p55TNFR, Tnfrsf1a 유전자에 의해 발현됨)에 의해 매개된다. 항-종양 효과는 종양 상피세포에서 세포 사멸을 유도하는데서 비롯되지만 치명적인 염증 연쇄반응을 개시하는 세포는 명확하지 않다. 조건적으로 Tnfrsf1a를 제거하거나 재활성화한 생쥐를 이용하여 그리스 바이오메디칼 연구소 “알렉산더 프레밍” (Biomedical Sciences Research Center “Alexander Fleming,”) 의 조지 콜리아스 ( George Kollias ) 박사 연구팀은 장 상피 세포 (intestinal epithelial cells, IECs)에서 p55TNFR의 발현 수준이 TNF가 유도하는 치명적인 염증에서 핵심적인 결정요소라고 발표했다. 놀랍게도 종양 내피와 IECs는 p55TNFR 수준이 감소될 때 TNF에 대해 서로 다른 민감도를 나타내었다. Tnfrsf1a+/?을 갖고 있는 종양이나 IEC 에 특정한 p55TNFR 결핍 생쥐들은 TNF가 유도하는 사망에 저항성을 보이는 반면 종양 내피세포들은 TNF가 유도하는 세포사멸에 반응하여 종양이 감소되었다. 연구팀은 인간 TNFRSF1A 낙인 (knockin) 생쥐에서 항-인간 p55TNFR 항체들을 이용하여 수용체의 작용을 중화시킴으로써 이러한 접근법의 임상적 응용이 가능하다고 설명하고 있다. 이번 연구 결과는 TNF 독성의 중요한 근간을 밝혀내고 IEC에 특정하거나 전신에 걸쳐 p55TNFR 를 감소시키는 방법이 항종양 효능의 감소없이 TNF 세포 독성을 경감시킬 수 있음을 보여주고 있다.

높은 양의 TNF는 특히 IFN-g나 약물치료와 함께 병행할 때 항암 효과가 뛰어났다. 불행하게도 TNF는 강력한 염증을 유도하는 특성을 갖고 있고 그 사용은 고혈압과 장기 부전과 같은 쇼크증세를 유도할 수 있다. 환자들을 대상으로 한 초기 연구에서 인간에 전신에 적용할 수 있는 최대 허용 용량(maximum tolerated dose, MTD)은 효과적인 종양 치료를 위해 너무 낮다. 따라서 TNF의 항암 치료는 국소적으로 적용하기에는 제한적이지만 전신에 독성을 유도하지 않지만 흑색종과 연부조직 육종(soft tis- sue sarcomas)의 완전한 감소에서 매우 효과적이고 사지 절단을 피할 수 있다. 이러한 성공은 TNF 가 그 독성을 줄일 수 있다면 항암 약물로서 커다란 잠재성이 있음을 암시하고 있다.

TNF는 TNF 수용체 p55 (p55TNFR, Tnfrsf1a)와 p75TNFR (Tnfrsf1b)을 포함하는 2 가지 수용체에 작용한다. p55TNFR을 TNF에 의해 유도되는 항암 효과와 쇼크를 유도하는 염증 신호들을 유도하는 것으로 동정되었지만 p75TNFR은 면역 조절에서 주요한 역할을 하고 TNF 독성을 유발하는 데는 그 역할이 중요하지 않다. p55TNFR 신호전달의 디폴트 경로는 대부분의 세포 타입에서 활성화되어 있어 세포 생존과 염증 유도로 이어지지만 세포가 이러한 생존 신호를 충분히 유도하지 못할 때 세포 죽음을 유도하는 대체 경로가 활성화된다. 초기의 믿음과는 달리 TNF의 항암 효과가 종양 세포들의 세포사멸을 직접적으로 유도하지 않기 때문은 아니다. TNF는 종양의 새로운 혈관 구조에 직접적으로 영향을 주어 내피 세포의 죽음과 혈관 장애를 통해 종양의 괴사를 유도한다.
TNF가 유도하는 항암 효과의 세포 목표는 알려져 있지만 TNF 가 유도하는 독성에 관여하는 기작들과 조직들은 부부적으로만 조사되었다. 최근 TNF가 유도하는 독성에서 세포괴사의 역할은 밝혀졌지만 초기 연구들은 TNF가 매개하는 염증 유도 (TNF 독성에 대한 스테로이드와 인도메타신 (indomethacin)으로 조절) 와 IL-17, IL-1, IFN-β, ROS과 iNOS 같은 염증 매개체들의 중요성을 강조했다. 내장, 간과 신장과 같은 여러 기관들은 TNF가 유도하는 효과로 어려움을 겪지만 세포 타입은 TNF가 유도하는 독성을 매개하고 개시하는데 어떤 세포타입이 필수적인지는 명확하지 않다. 흥미롭게도 TNF가 작용하는 몇 가지 급성 염증 환경들이 장 상피 세포 (intestinal epithelial cells, IECs)에 대한 효과에 기여하는 것으로 알려져 있다.

본 논문에서 연구팀은 TNF의 항암과 염증 효과들을 분리할 수 있는지를 밝혀내어 안전한 항암 효과를 유도하는데 성공했다. 연구팀은 p55TNFR의 발현과 사용이 세포사멸과 항종양 효과의 유도에 영향을 주지 않고 염증 신호전달을 강력하게 감소시킨다고 보고하고 있다. 또한 조건적인 Tnfrsf1a 재활성화 생쥐를 이용하여 연구팀은 IECs에서 p55TNFR 발현이 치명적인 독성을 유도하는데 충분하지만 조건적인 Tnfrsf1a 결핍 생쥐는 IECs 에서 p55TNFR 발현의 감소를 통해 TNF가 유도하는 치명적인 독성으로부터 생쥐를 효과적으로 보호한다고 설명하고 있다. 이번 발견들은 전신의 TNF 독성을 유도하는 중요한 세포 기작을 밝혀내고 IEC에 특정한 p55TNFR의 감소를 통해 TNF를 기반으로 한 안전하고 효과적인 항종양 치료 전략의 근간을 제시하고 있다.

(그림 설명) p55TNFR에 대한 항체들이 TNF 독성에 대해 보호하고 안전한 항암 치료의 효과를 얻는다는 결과. (A) 항-mp55TNFR 단일 항체 (10 mg/ml, n = 5; 5 mg/ml, n = 5; 2.5 mg/ml), PBS 나 컨트롤 IgG1 (10 mg/ml)으로 미리 처리된 생쥐에 TNF (30 μg)를 주사하여 생쥐의 생존을 측정한 결과.


TNF-a.jpg
http://www.jci.org/articles/view/65624







727   임자 있는 초원들쥐가 외간들쥐를 거들떠보지도 않는 이유: 후성유전학  이성욱 2013/06/05 3279
726   면역시스템이 유익세균과 평화로운 공존을 유지하는 방법  이성욱 2013/05/28 2493
  TNF를 이용한 안전한 항종양 치료법  이성욱 2013/05/28 2656
724   Viruses in the gut protect from infection  이성욱 2013/05/22 2908
723   황우석을 넘어서: 미국의 과학자들, 체세포복제 기술로 인간 배아줄기세포 제조 성공  이성욱 2013/05/17 2463
722   Janssen's experimental drug for hepatitis C gets FDA fast track  이성욱 2013/05/15 2828
721   세상을 바꿀 10가지 기술  이성욱 2013/05/13 2330
720   Most Europeans share recent ancestors  이성욱 2013/05/10 2156
719   약물 저항성 세균을 파괴하는 방법  이성욱 2013/05/10 2553
718   분자생물학의 거성(巨星) 떨어지다; 프랑수아 자콥의 삶과 업적  이성욱 2013/05/09 2833
717   FDA fast tracks AbbVie hepatitis C drug  이성욱 2013/05/08 2196
716   Targeted drugs to tackle hepatitis C  이성욱 2013/05/06 1799
715   DNA: Celebrate the unknowns  이성욱 2013/04/26 1972
714   Hepatitis C drug nears approval  이성욱 2013/04/24 2121
713   텔로머레이즈를 표적으로 삼는 새로운 항암 요법  이성욱 2013/04/24 3107
712   A pathogenic picornavirus acquires an envelope by hijacking cellular membranes  이성욱 2013/04/23 3003
711   BMS, Santaris Make Potentially $100M+ mRNA-Targeting Deal  이성욱 2013/04/17 2148
710   Scientists Map Elusive 3-D Structure of Telomerase Enzyme, Key Actor in Cancer, Aging  이성욱 2013/04/17 2306
709   Gilead seeks FDA OK for game-changing hepatitis C drug  이성욱 2013/04/10 2115
708   'RNA sponge' mechanism may cause ALS/FTD neurodegeneration  이성욱 2013/04/02 2605

[이전 10개] [1]..[21][22][23][24][25][26][27] 28 [29][30]..[64] [다음 10개]
 

Copyright 1999-2021 Zeroboard / skin by ROBIN