분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-07-22 13:07:41 , Hit : 2256
 다운증후군 원인 염색체 침묵화 가능성 확인

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013070362&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-07-22      
          
자연 발생적인 X 염색체의 “발현 차단 스위치(X chromosome "off switch)”를 변경하여, 여분의 21번 염색체를 침묵화시킬 수 있다는 것이 매세추세츠의대(University of Massachusetts Medical School, UMMS) 연구팀에 의해 처음으로 확인되었는데, 이3 염색체성(trisomy) 21은 다운증후군(Down syndrome)으로도 알려져 있고, 인지장애가 특징인 유전 장애이다.

이번 발견은 실험적으로(in vitro) 배양되는 세포에서 다운증후군의 원인이 되는 유전적 결함이 억제될 수 있다는 최초의 증거가 된다. 이번 연구를 통해서 다운증후군과 관련된 유전체 범위의 경로를 확인할 수 있게 되었는데, 이는 현재까지는 달성할 수 없는 목표였다. 이를 통해, 다운증후군의 근간에 대한 이해가 진전될 것이고, 향후 가능성 있는 치료 타깃의 설정에 도움이 될 것이다. 이번 연구결과는 학술지 Nature 의 인터넷 판에 실렸다.

지난 10년간, 단일 유전자 장애(single-gene disorders)를 치료하려는 노력에 있어서는, 배양 수준의 세포에서 시작하여 생체 내에서 그리고 임상적 시도에 이른 몇몇 경우에 이르기까지, 대단한 진전이 있었다는 것이 로렌스(Jeanne B. Lawrence) 박사의 말이다. 그는 이번 논문의 선임 저자이며 세포 발달생물학 교수이다. 하지만, 한 개의 여분의 염색체에 위치하는 수 백의 유전자를 유전적으로 교정하는 것은 아직도 불가능의 영역이라고 한다. 그리고 이들의 희망은 다운증후군 장애가 있는 사람들을 위해, 이번의 원론적 입증이 향후 “염색체 치료요법 (chromosome therapy)”의 개념을 연구 영역으로 가져오는데 도움이 되는 것이라고 한다.

사람은 23쌍의 염색체를 가지고 태어나는데, 여기에는 두 개의 성 염색체를 포함하여 각각의 세포에는 총 46개의 염색체가 있다. 다운증후군이 있는 사람은 2개가 아닌 3개의 21번 염색체를 가지고 태어나는데, 이 3 염색체성으로 인해 인지 불능, 알츠하이머의 조기 발생 그리고, 소아 백혈병, 심장 결함의 위험 증대, 그리고 면역과 내분비 시스템의 이상이 초래된다. 단일 유전자가 원인인 유전적 장애와는 달리, 3 염색체성 세포에 있어, 염색체 하나 전체의 유전적 교정은 배양된 세포에서도 가능한 영역 밖이었다.

포유류의 암컷에서 발견되고, 두 개의 X 염색체 중 하나를 침묵시키는 역할을 하는 XIST라는 RNA 유전자의 힘을 이용하여, 환자 유래 줄기 세포를 이용한 실험에서, 다운증후군의 원인인 여분의 염색체 21이 침묵될 될 수 있다는 것을 이번 연구팀이 확인했다. X 염색체에 위치한 유전자 XIST의 본래 기능은 암컷 세포에 있는 두 개의 X 염색체 중의 하나를 효과적으로 침묵시켜서, X 염색체 연관 유전자들의 발현 수준이 하나를 가진 수컷의 것과 비슷하게 만드는 것이다. 암컷에서 커다란 XIST RNA는 두 개의 X 염색체 중 하나로부터 발생 초기에 만들어진 후, 이 독특한 RNA가 그 X 염색체를 “페인트하여(paints)”, 염색체의 구조를 변화시켜, 그의 유전자들이 발현되지 않게 한다. 이로써 여분의 염색체에 위치한 대부분의 유전자들이 효과적으로 불활성화되는 것이다.

3 염색체성 세포에서 여분의 염색체 21에서 이 효과가 되풀이될 수도 있다는 아이디어가 로렌스 교수 등을 움직이게 했고, UMMS에서 세포 발생생물학을 지도하고 있는 지앙(Jun Jiang) 박사는 로렌스 박사와 함께 한 개의 21번 염색체에 유전자 XIST를 삽입시키는 프로젝트를 시작했다. 이 작업은 다운증후군 환자가 제공한 섬유아세포(fibroblast)로부터 유도된 다능성 줄기 세포(pluripotent stem cells)에서 실시되었는데, 그 이유는 줄기 세포에는 인체의 다양한 유형의 세포로 분화될 수 있는 특별한 가능성(capacity)이 있기 때문이다. 이번 연구로 아연 손가락 핵산분해효소 기술 [zinc finger nuclease (ZFN) technology]로 거대 XIST 유전자가 X 염색체의 특정 위치에 삽입될 수 있다는 것이 확인되었다. 더욱이, 삽입된 XIST 유전자는 여분의 염색체 상의 유전자들을 효과적으로 억제하여, 유전자 발현 수준을 거의 정상 수준으로 되돌렸으며, 그 염색체를 효과적으로 침묵시켰다.

이번 발견으로 이전에는 불가능했던 다양한 분야의 연구에 새로운 장이 열릴 것이다. 이 증후군 관련 세포 병리와 유전자 경로의 근거를 확인하는 것은 매부 어려운 것으로 알려졌는데, 그 원인은 이 장애의 복잡성 그리고 사람과 세포들 간 정상적인 유전적 그리고 후성유전적 변이 때문이었다. 예를 들어, 일부 선행 연구들은 다운증후군에서 세포 증식이 제대로 이루어지지 않을 수 있다는 결과들이 얻어졌으나, 사람과 세포 주들 간의 차이들로 인해 이를 명확하게 결론 내리기 어려웠다. 로렌스 팀은 XIST의 발현을 제어함으로써 다른 면에서는 동일하고, 여분의 염색체에의 존재 유무만 다른, 다운증후군 배양 세포들을 비교할 수 있었다. 다운증후군 세포는 세포 증식과 신경 세포 분화에 결함이 있으며, 양자는 XIST에 의한 1개의 21번 염색체의 침묵으로 역전된다는 것을 이 연구팀이 이번 연구에서 확인했다.


http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-07/uomm-uss071513.php







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