분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-01-18 15:40:13 , Hit : 5204
 한 쌍(두 가닥)의 DNA가 각각 별도의 miRNA를 만들어낸다

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-01-16

  
MIT의 과학자들은 Genes & Development 1월호에 게재된 논문에서, 특정 DNA의 경우 두 가닥 모두가 독특한 분자를 코딩하고 있어서 각각 별도의 miRNA를 생성할 수 있다고 발표하였다.

DNA는 두 가닥이 상보적으로 결합하여 한 쌍을 이루고 있으며, DNA가 복제되는 동안 그 중의 한 가닥만이 RNA를 생성하는 주형(template)으로 사용되는 것이 보통이다. 많은 RNA들은 결국 독특한 단백질로 번역되지만, 그 중의 일부는 단백질로 번역되지 않고 세포 내에서 다른 작용을 하게 되는데 이러한 RNA들을 miRNA(micro RNA)라 한다. miRNA가 생성되는 일반적 과정은 다음과 같다.

miRNA는 RNA polymerase II 에 의해 5` caps와 3` poly(A) tails를 포함하는 전사체(transcripts)의 일부분으로 생성되는데, 이것을 primary miRNAs(pri-miRNAs)라고 한다. pri-miRNAs는 헤어핀(hairpin) 구조를 형성하고 있어 Drosha(dsRNA-specific ribonulcease)에 의한 절단(cleavage)을 위한 시그널로 작용한다. drosha(dsRNA-specific ribonuclease)는 pri-miRNA에서 헤어핀 부위를 잘라내어 precursor miRNAs(pre-miRNAs)를 생성하는데, pre-miRNAs는 대략 70nt 정도이며 3` 에 1~4 nt 의 돌출부(overhangs)을 가지고 있고 25~30 bp의 줄기(stems)와 작은 고리(small loops)로 구성되어 있다. pre-miRNAs를 핵에서 세포질로 운송하는 역할은 Exportin-5 (Exp5) 에 의해 진행되는데, Exp5 는 정확하게 처리된 pre-miRNAs 에 특이적으로 직접 결합하여 세포질로 운반한다. 세포질로 나온 pre-miRNA는 Dicer에 의해 약 19bp 정도의 크기로 잘라져 한쪽 끝 3`에 1~4nt의 돌출부를 갖는 형태로 된다. pre-miRNA의 두 개의 가닥 중 하나만이 성숙한 miRNA(mature miRNA)가 되는데, 성숙한 miRNA는 RISC와 결합하여 번역(translation)을 억제하게 된다.(첨부그림 참조)

miRNA는 세포 내에서 중요한 조절작용을 하며, 간혹 배아발달 단계에서 중요한 사건들을 조절하기도 한다. 이러한 miRNA들은 비교적 단순한 헤어핀(hairpin)구조로 폴딩되는데, 헤어핀의 두 가닥(팔: arms)은 거의 완벽한 상보적 시퀀스를 지닌다. pre-miRNA를 이루는 두 팔 중의 하나만이 성숙한 miRNA로 되는데, 이는 전사과정에서 주형으로 작용하였던 한 가닥의 DNA로부터 유래한다고 할 수 있다.

그러나 연구진에 의하면 - 놀랍게도 - 일부 DNA의 경우 두 가닥이 모두 miRNA를 코딩하며 이로부터 생성되는 두 개의 miRNA가 모두 성숙한 miRNA로 된다고 한다. 연구진은 초파리와 마우스로부터 이러한 사례를 각각 2쌍, 8쌍씩 발견하였다. "두가닥의 DNA가 각각 기능적 RNA를 코딩한다."는 생각은 이제껏 아무도 품어본 적이 없다. 그러나 연구진은 심층연구를 통하여 이러한 사실을 확인한 것이다. 이번 연구는 다른 다양한 종에서도 이러한 사례가 존재할 것이라는 추측을 가능하게 한다.

이번 연구는 연구진의 유사한 선행연구결과를 토대로 하여 이루어졌다. 연구진은 지난 해 12월, 하나의 miRNA 헤어핀에서 두 개의 팔이 각각 독특한 기능적 miRNA를 생성할 수 있다고 발표한 바 있다.(Genome Res. 17:1865-1879) 이번 연구와 지난 해의 연구를 종합하면, 하나의 유전자가 4개의 상이한 기능적 miRNA를 코딩할 수 있다는 결론이 나온다. 즉, 한쌍(두 가닥)의 DNA가 각각 하나씩의 헤어핀을 만들고, 각각의 헤어핀은 다시 miRNA를 두 개씩 만들어 총 2 x 2 = 4개의 miRNA가 생성되는 셈이다.

연구진의 논문들은 복수의 게놈을 분석하는 컴퓨터기술, 즉 비교유전학(comparative genomics)이 올린 개가라 할 수 있다. 이번 연구는 실험실 의자가 아닌 컴퓨터 단말기 앞에서 이루어졌다. 연구진은 비교유전학적 접근법을 사용하여 - 이스트로부터 초파리, 마우스, 인간에 이르기까지 - 단백질을 코딩하는 유전자(protein-coding genes), RNA, miRNA, 조절모티프(regulatory motifs), 개별 조절인자의 표적들을 비교분석하여 이상과 같은 결론을 도출해 내었다. 이번 연구는 miRNA를 만들어내는 전사(transcription) 및 처리(processing) 과정에 관한 기존의 통설을 뒤집는 결과로서, miRNA에 관한 연구분야를 넘어서 생물학 및 의학 전반에 미치는 파장이 클 것으로 예상된다.

SOURCE: "A single Hox locus in Drosophila produces functional microRNAs from opposite DNA strands", Genes Dev. 2008 22: 8-13.







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