분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-09-09 10:35:26 , Hit : 3165
 항-PD-1 항체과 T 세포를 혼용한 암 면역 치료법

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013090125&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-09-09      
          
키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, CAR)를 이용한 입양 T 세포 면역 치료와 면역 억제를 차단하는 면역 조절 항체를 이용한 혼합 치료법을 개발하는데 항 종양 효능과 세포독성을 결정하는 것은 매우 중요한 과정이다. 호주 멜버른 의대 (University of Melbourne)의 필립 다르시 (Phillip K. Darcy) 교수 연구팀은 PD-1 차단 항체가 서로 다른 HER-2+ 종양들에 대해 CAR T 세포의 치료 효과를 증가시킬 수 있는지를 조사하여 그 결과를 발표했다. 자가 항원 생쥐 모델을 사용하여 연구팀은 이 혼합적인 접근법의 효능, 기작과 독성을 조사했다.
본 논문에서 연구팀은 PD-L1+ 종양 세포와 함께 항원에 특정한 자극을 한 후 항-HER2 CD8+ T 세포에 유도된 PD-1 발현의 수준이 현저하게 증가되었음을 우선 관찰했고 항-PD-1 항체의 존재 하에서 활성화와 증식의 마커들이 항-HER2 T 세포들에서 증가했음을 관찰했다. HER-2 유전자 변형 생쥐를 대상으로 한 입양 T 세포 전달 실험에서 연구팀은 항-HER-2 T 세포와 항-PD-1 항체를 혼합한 치료를 통해 두 개의 서로 다른 HER-2+ 종양의 성장을 억제하는데 성공했다.
관찰된 치료 효과는 PD-1 차단에 따르는 HER-2 T 세포들의 향상된 기능과 관계되어 있었다. 놀랍게도 Gr1+ CD11b+ 골수 유래 억제 세포들 (myeloid derived suppressor cells, MDSC) 퍼센트의 현저한 감소가 혼합법으로 치료된 생쥐들의 종양 미세환경에서 관찰되었다. 중요하게도 증가된 항-종양 효과들은 HER2 항원을 발현하는 정상 조직에서 어떠한 자가면역 병리현상도 유도하지 않았다. 이번 연구는 특정하게 PD-1면역 억제를 차단하는 방법이 암 환자들에서 CAR T 세포 치료법의 효능을 강력하게 향상시켜 치료의 결과를 개선할 수 있는 가능성을 제시하고 있다.

항원에 특정한 키메릭 항원 수용체 (chimeric antigen receptors, CARs)를 발현하는 유전자 변형 T 세포를 이용한 적응 면역 치료법은 암 치료의 희망적인 접근법으로 인식되고 있다. 비호치킨 림프종 치료를 위한 CD20, 뇌종양 치료를 위한 GD2, 만성 림프종 백혈병에서 CD19과 같은 세포 표면에 발현되는 종양 연관 항원을 목표로 하는 CARs를 이용한 최근의 임상시도에서 고무적인 임상 결과들이 일부 환자들에게서 보고되고 있다. 이러한 임상 시도는 HLA에 독립적인 방식으로 CAR T 세포에 의해 목표화될 수 있기 때문에 광범위한 종양을 대상으로 한 치료방법을 개발할 수 있는 기회를 제공하고 있다.

전임상 모델들과 환자들에서 고무적인 결과에도 불구하고 서로 다른 면역 억제 경로들의 존재는 입양 T 세포 치료의 잠재성을 제한할 수 있다. 이러한 면역 억제는 적응 면역 반응의 지속성과 강도를 제한할 수 있고 T 세포 활성화에 따르는 T cell membrane protein-3 (TIM-3), cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4)와 programmed death-1 (PD-1) 같은 억제 면역 수용체들의 증가된 발현을 포함한다. 그러나 CTLA-4를 목표로 한 ipilimumab과 같은 체크포인트 차단제의 최근 개발이 지속적인 임상 반응을 유도할 수 있어 치료 잠재성을 갖고 있는 항-종양 면역을 향상시키는 다양한 방법들이 고안되고 있다.

PD-1 경로는 종양 치료를 위한 또 다른 희망적인 목표물로 등장하고 있다. PD-1은 2 개의 알려진 리간드에 부착된다. PD-L1 은 다양한 종류의 종양 타입에서 과다 발현되는 면역억제 단백질이고 PD-L2는 대식 세포와 수지상 세포에서만 발현되는 것으로 관찰되고 있다. PD-1/PD-L1 경로의 관여는 PD-1 억제 수용체의 세포질 내에 존재하는 타이로신-기반 모티브의 인산화를 유도하여 PI3K의 탈인산화를 매개하는 SHP2 포스포테이즈의 호출을 촉진시킨다. 결과적으로 PI3K의 억제는 T 세포 활성화, 증식과 생존을 감소시키는 AKT 카이네이즈의 약화된 활성화를 유도한다. 최근 완전히 인간화된 IgG4 PD-1 단일 항체 (monocloncal antibody, mAb, BMS-936558)는 혈액성 종양, 발전된 흑색종, 비소 세포 폐암, 신장암 환자들에서 지속적인 임상적 반응을 유도한다고 보고되었다. 또한 종양 세포에서 PD-L1의 발현과 치료 반응 간의 분명한 상관관계가 관찰되었다. 인간 IgG4 anti-PD-L1 mAb를 이용한 또 다른 임상 시험에서는 다양한 종양 환자들에서 고무적인 효능이 보고되었다. T 세포 반응 면역을 향상시키는데 이러한 체크포인트 억제제들의 초기 성공을 고려할 때 이러한 약물들은 입상 T세포 치료 전략을 향상시키는데 활용될 수 있는 가능성을 새롭게 제시하고 있다.

따라서 본 논문에서 연구팀은 PD-1 차단과 함께 CAR T 세포 치료법이 PD-L1+ 종양의 면역 억제를 극복하여 치료의 효능을 증가시킬 수 있다고 가정했다. 연구팀은 자가 항원 HER2 유전자 변형 생쥐와 서로 다른 HER-2+ 종양을 이용하여 혼합된 면역 치료 접근법으로서 CAR T 세포와 항-PD-1 항체의 항종양 효능과 안전성을 조사했다.


https://sremote.pitt.edu/content/early/2013/07/19/,DanaInfo=clincancerres.aacrjournals.org+1078-0432.CCR-13-0458.abstract?sid=6a35ff5b-55d8-4eb1-ac4d-0b51cc9dbb7a







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