분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-04-27 10:00:01 , Hit : 5369
 DNA 수복의 오류가 헌팅턴병을 초래

헌팅턴병은 3만 명의 미국인이 앓고 있는 유전적 신경퇴행성 질환으로서, 치명적인 불치병에 속한다. 헌팅턴병의 증상은 대부분의 다른 유전질환과는 달리 중년까지는 나타나지 않기 때문에, 과학자들은 헌팅턴병을 발병시키는 요인과 발병을 지연시키거나 중단시킬 수 있는 방법에 관심을 가져 왔다.

헌팅턴병 환자들은 변형된 헌팅틴(huntingtin)이라는 유전자를 갖고 있는데, 이 유전자에는 서브유닛(CAG trinucleotide)이 반복되는 특이한 시퀀스를 갖는 잉여분절(extra segment)이 존재한다. 이 분절이 너무 크면 유전자는 뇌를 파괴하는 비정상적 단백질을 생성하는데, 발현된 단백질은 아미노산의 일종인 글루타민(glutamine)이 과도하게 반복되어 나타나는 특성을 보이며, 비정상적인 접힘구조(misfolding)와 덩어리를 형성하게 된다.

미국 메이요클리닉의 연구진은 세포가 산화손상을 제거하려고 노력할 때 헌팅틴 유전자의 잉여분절이 확대된다는 것을 발견했다. DNA 수복효소는 처음에는 산화손상을 회복시키지만, 시간이 경과함에 따라 산화손상이 확대되면서 수복시스템을 압도하게 된다. 헌팅턴병 환자가 아닌 사람의 경우에도 산화손상은 증가하지만, 그들의 헌팅틴유전자에는 잉여분절이 존재하지 않기 때문에 잉여분절이 확대되지 않는다.

과학자들은 오랫동안 산화손상이 헌팅턴병의 발병과정에서 모종의 역할을 한다고 생각해 왔지만, 산화손상의 구체적 역할은 아직 알려지지 않았다. 연구진은 유전자조작으로 잉여분절이 있는 헌팅틴유전자를 보유하는 마우스를 만들었다. 연구진이 4개월 동안 마우스의 유전자를 관찰한 결과 잉여분절이 증가하지 않는 안정상태를 유지하였다. 그러나 4개월 이후(이는 인간의 중년에 해당함) 잉여분절이 확대되기 시작하여 연령이 증가할수록 확대되었다. 확대된 잉여분절은 신경세포에 독성을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 또한 마우스의 DNA에서 산화손상이 증가한 것도 관찰되었다.

산화손상이 잉여분절을 확대시키는 역할을 하는가를 알아보기 위하여, 연구진은 OGG1(7,8-dihydro-8-oxoguanine-DNA glycosylase : 산화손상을 수복하는 핵심효소)을 삭제하였다. OGG1이 없어지자 DNA의 산화손상은 방치되었지만, 헌팅틴유전자의 잉여분절은 전혀 확대되지 않았다. (또는 확대되더라도 OGG1을 보유한 마우스보다 훨씬 작았다.)

이상의 연구결과를 토대로 하여, 연구진은 "OGG1은 산화손상을 제거하는 역할을 하는 도중에 오류를 범하여 헌팅틴유전자의 잉여분절을 증가시킴으로써 헌팅턴병의 발병을 초래한다"고 결론지었다. 이는 마치 컴퓨터 AS기사가 작은 고장을 고치러 왔다가 큰 잘못을 저질러 컴퓨터를 다운시키는 것과 같다. 연구진은 산화에 의해 파괴된 DNA 가닥을 복구할 때마다 헌팅틴유전자의 잉여분절이 증가하는 것을 확인하였다.

OGG1은 헌팅턴병의 치료법을 개발하는데 있어서 새로운 표적을 제공한다. 연구진은 OGG1의 기능을 차단하는 작은 분자를 탐색중이다. 이는 산화손상이 원인이 되어 발생하는 다른 질병(알츠하이머병이나 파킨슨씨병 등)의 치료법을 개발하는 데도 도움이 될 것으로 보인다.

SOURCE: "OGG1 initiates age-dependent CAG trinucleotide expansion in somatic cells", Nature Published online 22 April 2007.







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