분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2017-09-11 22:15:54 , Hit : 601
 From Startups to Moguls] CRISPR 유전자가위 없이 편집한다? Homology Medicines

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[바이오 업계 소식:  

생물산업  Illozik (2017-09-11 13:13)


지난 8월, Homology Medicines라는 보스턴의 한 유전자치료 업체가 시리즈 B에서 $83.5M 규모의 펀딩을 유치했습니다. Deerfield Management가 리딩한 이번 투자에는 Novartis를 포함하여 Fidelity Management and Research Company, HBM Healthcare Investments, Maverick Ventures, Rock Springs Capital, Vida Ventures, Vivo Capital, Alexandria Venture Investments가 참여했습니다. 시리즈 A의 투자자인 5AM Ventures와 ARCH Venture Partners도 동참했습니다. 2016년에 설립된 이 신생업체는 시리즈 A, B 통틀어서 총 $127M라는 적지 않은 규모의 금액을 확보한 것입니다. 업계에 등장하자마자 이런 투자를 유치할 수 있었던 배경은 무엇일까요? 살펴보겠습니다.

    이 업체의 중심에는 Saswati Chatterjee 박사가 있습니다. 현재 캘리포니아 Beckman Research Institute at the City of Hope에서 바이러스 분야 교수로 재직 중입니다. 바이러스 중에서도 adeno-associated virus (AAV)입니다. Homology Medicines의 공동설립자로서, 설립의 배경이 된 2014년의 논문의 교신저자입니다. Gene Transfer Properties and Structural Modeling of Human Stem Cell-derived AAV라는 제목의 논문입니다. 체내 유전자전달을 위한 수단으로 AAV 벡터시스템이 자주 사용되는데, 이 AAV들이 침투하는 기관이 특정되어 있어 다양한 AAV를 갖추면 다양한 기관에 적용이 가능합니다. 이 논문에서는 인간골수에, 특히 CD34+ 세포에 서식하는 AAV를 스크리닝 하였습니다. 새로운 AAV들을 동정하고 시퀀싱 하였으며, 이에 의해 밝혀진 새로운 capsid의 구조가 골수의 줄기세포들로의 유전자전달 효율을 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것이 골자입니다. 이러한 연구의 결과로 Chatterjee 박사는 17개의 신규 AAV들 (AAVF1-17)에 대해 특허를 출원한 상태입니다. 하지만 이렇게 유전자를 체내 특정한 기관으로 전달하는 기술로 업체를 설립하기에는 부족해 보입니다. 사실 핵심은 다른 곳에 있습니다. 바로 이렇게 전달된 유전자를 활용하여 유전체를 편집하는 것입니다. Chatterjee 박사는 이 바이러스들에 의해 유전체가 편집된다는 사실을 발견하고 회사를 차리고 결심했다고 합니다. CRISPR 시스템과 달리 유전자가위 (nuclease)에 의한 절단 없이 상동재조합 (homologous recombination)에 의한 유전체편집이 가능하며 이를 활용하면 혁신적인 유전자치료제를 개발할 수 있다는 주장입니다. 훨씬 쉽고 간편해 보입니다.


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올해 5월 American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT)에서 Homology Medicines의 발표가 있었습니다. 8월 시리즈 B 펀딩의 전구체 역할을 한 것으로 추정합니다. 이 발표에서는 본 업체의 핵심기술이 CRISPR 유전자가위와 같은 기존 유전체편집에 비해 어떤 차별성이 있는지 설명하고 있습니다. 기존 기술들은 DNA 양가닥 절단 후 이를 보정하는 기작에 의존하기 때문에 예기치 않은 결과를 초래하는 non-homologous end joining (NHEJ)로 빠지기 쉽다는 것입니다. 비록 donor DNA가 있는 경우라 할지라도 NHEJ가 주요 보정 기작이기 때문입니다. 이에 대한 해결방안으로 DNA 절단에 의존하지 않는 (nuclease-free platform) 본인들의 기술을 내세웁니다. 새로이 찾은 AAV에 의한 유전체편집 기술입니다. 실제로 이를 활용하여 실험을 설계하고 in vitro와 in vivo 모두에서 수행하였습니다. 먼저 in vitro입니다. 신규 AAV 벡터에 프로모터 없이 GFP 유전자를 삽입합니다. 그리고 목표로 하는 유전자부위 (PPP1R12C 유전자의 삽입 안전부위)의 상동서열도 삽입합니다. Homology arm이 완성되었습니다. 이를 세포 내로 도입하면, 유전자가 삽입된 세포에서는 PPP1R12C 프로모터에 의해 GFP가 발현됩니다. 이 세포들을 시퀀싱하여 유전체편집이 제대로 일어났는지 확인하였습니다. 결과, 그들이 동정한 AAV를 이용한 유전체편집이 이루어진 세포가 최대 50% 이상까지 확인되었으며, AAV2나 AAV6, AAV8보다 10~50배 정도 효율이 높은 것으로 밝혀졌다는 주장입니다. In vivo 실험으로는 Rosa26 유전자부위를 이용했고, 루시퍼레이즈를 리포터로 사용해서 역시 높은 정확도로 편집이 이루어 졌음을 발표하였습니다.

특허를 검색해봤습니다. 아직 Homology Medicines을 출원인으로 출원한 특허는 없습니다. 발명인을 Saswati Chatterjee로 검색하면 여러 건이 잡힙니다. 그 중에서 이 업체와 가장 관련이 있어 보이는 건은 2012년 출원한 Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment (US20130096182A1 등)과 국가별로 2015년에서 2017년 사이에 출원한 Adeno-associated virus vector variants for high efficiency genome editing and methods thereof (US20170081680A1 등)입니다. 아직은 전부 등록되지 않은 A1 상태입니다. 앞의 출원에서는 17종의 신규 AAV (AAVF1~17)에 대한 권리청구이고, 뒤의 것은 이 바이러스들을 활용하여 유전체편집하는 방법에 대한 청구입니다. 유전체편집 효율을 1~70% 정도로, 그리고 세포집단에서 편집된 세포가 나타날 확률을 10~75%까지 잡고 있습니다. 앞서 in vitro 실험의 50% 이상까지 확인되었다는 결과를 반영합니다. 그리고 앞의 논문에서 캡시드의 구조가 중요하다고 했던 것처럼 청구항에 캡시드단백질의 아미노산 종류와 위치를 포함하고 있습니다. 기타 homologous arm의 길이는 50에서 2,000 염기서열로 청구하였습니다.

위의 결과들이 사실이라면 정말 혁신적인 기술이 아닐 수 없습니다. 매우 간단하며 높은 효율로 부작용 없이 유전체를 편집할 수 있는 기술이기 때문입니다. 하지만 학계에서 이를 바라보는 시선이 아직까지는 곱지 않습니다. 최근 MIT Technology Review에서 이런 회의적인 시각을 다루었습니다. 1998년 Nature Genetics에 AAV의 상동재조합을 통한 인간유전체 편집현상을 처음으로 밝힌 시애틀 University of Washington의 David Russell 교수와 인터뷰를 통해서입니다. Russell 교수는 아직까지 과학계에서 받아들이지 않는 기술에 기반한 업체가 이토록 많은 투자를 유치한 것이 놀랍다며 말문을 열었습니다. 단지 유전자편집의 광적인 유행에 편승한 결과로 보인다면서 말입니다. 실제로 바이러스에 의해 전달된 DNA 가닥이 세포분열 동안 상동재조합으로 들어가는 건 사실입니다. 단, 그 경우가 매우 드물고 정확한 프로세스가 밝혀지지 않았으며, 실제로 어떤 종류의 세포에서는 0.1% 정도의 낮은 확률로 이 현상이 발견된다고 합니다. 이러한 불확실성에 의지할 수 없기 때문에 많은 제약업체들이 이 기술을 개발하지 않고 있다고 하네요. 이에 대해 Homology Medicine의 CEO인 Arthur Tzianabos 박사는 혁신기술에는 늘 부정적인 시각이 뒤따르는 것이라는 태도이며, Saswati Chatterjee 박사는 본인들의 기술을 뒷받침하는 연구결과를 논문 서브미션 해놓은 상태이니 곧 실체가 밝혀질 것이라고 대응하고 있습니다.

수 많은 부정적인 시각에도 불구하고 Homology Medicines는 거액의 펀딩을 끌어 왔습니다. (이루어만 진다면) 그들이 제시한 비전이 매력적인 것은 맞지만, 사실 시기가 좋았습니다. 아마 CRISPR 업체들에 대한 투자를 놓친 벤처캐피탈들이 내외부로부터 받았을 많은 비판에 대한 반사이익의 덕을 Homology Medicines은 분명히 봤을 것입니다. 이 업체의 창업에 역할을 하며 지분을 보유한 5AM Ventures나 혹은 ARCH Venture Partners와 같은 잘 알려진 벤처캐피탈도 참여하고 있다는 점이 눈에 띄기도 합니다. 실적을 만회하기 위해 위험부담을 감수한 투자자들의 행보로 보입니다. 과학보다는 요행에 기대고 있다는 느낌이 없지는 않습니다.

어떤 것이든 간단하면 좋습니다. STAP 세포에 대한 결과가 등장했을 때, 세계가 그토록 열광한 이유는 바로 이 간단함 때문이었습니다. 세포를 산성용액에 넣기만 하면 줄기세포로 역분화한다니요. 하지만 이 세기의 사건이 초래한 결과는 참담했습니다. 학계든 업계든 이 전철에 대한 답습은 어떠한 경우에도 피해야 한다는 공감대는 형성되어 있기 때문에, Homology Medicines 유전체편집 기술도 이를 피해갈 수는 없을 것입니다. 철저하고 치밀한 검증이 필요하겠으며, 사실로 밝혀진다면 이에 대한 박수 또한 아낌이 없어야 하겠습니다.


[참고문헌]
1. https://www.homologymedicines.com/
2. http://www.prnewswire.com/news-releases/homology-medicines-announces-835-million-series-b-financing-to-advance-lead-development-candidate-and-amendr-in-vivo-gene-editing-technology-300496780.html
3. https://www.crunchbase.com/organization/homology-medicines
4. Laura J Smith et al., Gene Transfer Properties and Structural Modeling of Human Stem Cell-derived AAV, Molecular Therapy, 9, 1625-1634 (2014)
5. Laura J Smith et al., AAVHSC vectors mediate highly precise and efficient homologous recombination-based gene editing. American Society of Gene & Cell Therapy Annual Meeting (2017)
6. https://www.google.com/patents/US20170081680
7. https://www.technologyreview.com/s/608749/in-a-sign-of-gene-editing-frenzy-startup-pitches-editing-without-crispr/


연재중 [바이오 업계 소식: From Startups to Moguls]

Illozik (필명)

Ph.D. in Life Sciences. SNU 학사, POSTECH 박사를 거쳐 현재 업계에서 재직 중이다.







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