분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-11-30 07:53:03 , Hit : 6293
 패혈증의 사망원인이 되는 Histones

  
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-11-26

  
과잉 염증 반응들은 패혈증을 포함하는 다양한 질병들의 발생과 연관되어 있다. 미국 Oklahoma Medical Research Foundation의 Charles T Esmon 박사 연구팀은 염증 자극에 반응하여 세포 외부로 분비되는 histones이 패혈증 과정에서 혈관 내피 세포의 기능 장애, 기관의 실패와 사망의 원인이 된다고 발표했다 (Nature Medicine 2009, 15 (11):1318). 이러한 현상들은 histone에 대한 항체나 활성화된 단백질 C (activated protein C, APC)에 의한 약물학적인 목표물이 될 수 있음을 암시하고 있다. Histone 에 대한 항체는 lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor (TNF) 나 cecal ligation and puncture의 패혈증 모델에서 생쥐의 치사율을 낮추었다. 세포 외부로 분비된 histones은 시험관에서 내피세포에 대해 독성이 있고 생쥐에서는 치명적이다. 생체 내로 histone을 주사하면 중성구 변연화 (neutrophil margination), 공포성 내피세포 (vacuolated endothelium), 폐포강내의 출혈과 대-소 혈관의 응고를 발생시킨다 (그림 참조). 연구팀은 대장균 (Escherichia coli)을 개코 원숭이 (baboons)에게 주사한 후 혈액에서 histone을 관찰했고 histone 레벨의 증가는 신장 기능 장애와 함께 발생되었다. APC는 histone을 제거하고 그 독성을 낮추었다. 개코 원숭이에게 대장균이나 생쥐에게 histones을 APC 와 함께 주사하면 사망을 막았다. 단백질 C 활성화를 막으면 준치사상(sublethal)의 LPS에도 사망했고 다시 histone에 대한 항체로 치료 하면 사망을 막을 수 있었다. 연구팀은 세포 외부의 histones이 폐혈증과 다른 염증 질병들을 치료하는 잠재적인 분자 목표가 될 수 있다고 설명하고 있다.

대식 세포 활성화는 심각한 폐혈증을 발생시키는 TNF 과 high-mobility group box-1 protein (HMGB1)을 포함하는 몇 가지 매개체의 생산을 유도한다. 유전자 재조합으로 만들어진 인간의 APC는 심각한 패혈증을 치료하기 위해 미국 식약청으로 부터 허가를 받았다. 이 바이오 약물은 항응고 활성도보다는 항염증과 세포 보호 기능의 역할을 한다. 연구팀은 패혈증에 관여하는 다른 생리학적 매개체들을 조사하기 위해 APC가 핵심적인 매개체를 분해한다는 가정하에 LPS와 IFN-g로 활성화된 생쥐의 대식 세포주인 RAW 세포를 유전자 재조합 인간 APC와 세포 배양했다. 연구팀은 LPS와 IFN-g 로 활성화된 대식세포들의 세포 배양 액이 인간의 내피 세포주에 독성이 있다는 것을 관찰하고 세포 배양액을 분석하여 독성이 Histone 3 와 4 로 인해 발생됨을 동정해 냈다.

이번 연구 결과는 세포 밖으로 분비되는 주요한 histone인 H3 와 H4 가 패혈증과 다른 염증 질병들에서 질병 진행과 치료 목표물로서 바이오마커가 될 수 있음을 보여주고 있다. 이 연구에서 기술된 항체와 같이 효과적인 histone을 저지하는 약물은 APC 의 처방 결과로 발생될 수 있는 출혈 합병증없이 치료 목적으로 사용될 가능성이 제시되었다. 만약 효과만 있다면 이러한 접근 방법은 APC 치료에서 현재 배제된 외상에 따르는 패혈증 환자나 수술후 환자들을 치료하는데 특히 유용할 것으로 기대된다.  







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