분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2017-07-14 19:10:42 , Hit : 640
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 [바이오토픽] FDA 자문위원회, CAR-T(chimeric antigen receptor T cell) 승인 만장일치로 권고


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의학약학  양병찬 (2017-07-14 09:31)

암 전문가들로 구성된 「미 식품의약국(FDA) 외부 자문위원회」는 '환자 자신의 면역세포를 유전적으로 조작하여 암을 겨냥·파괴하는 치료법(CAR-T 요법)'의 승인을 만장일치로 권고했다.

7월 12일 실시된 투표에서, 동(同)위원회는 "CAR-T 요법의 혜택이 위험을 상회한다"고 결정했다. 이번 투표는 FDA가 최초의 CAR-T 치료제인 노바티스의 티사젠렉류셀(CTL019: tisagenlecleucel)의 승인 여부를 저울질하는 가운데 실시되었다.

이번 투표결과에는 법적 강제력이 없지만, FDA는 특별한 문제가 없는 한 위원회의 권고를 따르는 게 상례다.

노바티스는 티사젠렉류셀을 이용하여 어린이와 젊은 성인의 급성림프모구백혈병(B-ALL: acute B-cell lymphoblastic leukaemia)을 치료하기 위해 FDA의 승인을 추진하고 있다. 환자들은 기존의 치료법에 충분히 반응하지 않거나 재발했다는 공통점이 있다. 미국에서는 약 15%의 B-ALL 환자들이 재발을 경험한다.

지금까지 실시된 임상시험에서, CAR-T 요법은 난치성/재발성 B-ALL 환자들에게 지속적인 완화(lasting remission)를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 2015년 실시된 핵심 임상시험(미발표)에서, 티사젠렉류셀을 투여 받은 63명의 참가자 중 52명(82.5%)이 전반적인 완화를 경험한 것으로 나타났다(참고 1). 그 임상시험에는 대조군이 없어서, 연구자들은 티사젠렉류셀의 효능을 정확히 판단할 수 없다. 그러나 그 임상시험에 참가했던 환자들 중 상당수는 수개월 ~ 수년 동안 '암 없는 상태'를 유지하고 있다.

상당수의 FDA 자문위원들은 CAR-T를 극찬하고 있다. "이것은 커다란 진보이며, 암 치료의 새 시대를 열고 있다"라고 미 국립보건원(NIH)의 소아암 전문가인 말콤 스미스 박사는 말했다. 오하이오 주 컬럼버스 소재 전국어린이병원(Nationwide Children’s Hospital)의 티모시 크라이프 박사(종양학)는 CAR-T 치료법을 일컬어 "내 평생에 본 것 중에서, 나를 가장 흥분시키는 사건"이라고 했다.

그러나 CAR-T에는 심각한 위험이 수반된다(참고 2). 2015년의 티사젠렉류셀 임상시험에서, 47%의 참가자들이 사이토카인방출증후군(CRS: cytokine release syndrome)이라는 극단적 염증반응을 경험했다. CRS는 고열과 장기부전(organ failure) 등의 특징적 증상을 동반하는데, 심각한 CRS 사례는 '사이토카인 폭풍(cytokine storm)'이라고 불리며 생명을 위협할 수 있다. 그러나 노바티스에 의하면, 임상시험에 참여한 의료진이 환자들의 CRS를 모두 성공적으로 관리할 수 있었다고 한다.

노바티스의 보고서에는 다음과 같이 적혀 있다. "경련이나 환각과 같은 신경학적 문제도 비교적 흔했지만, 일시적이었다. 우리의 임상시험은 기존의 CAR-T 임상시험들과 극적인 대조를 이룬다. 지난 몇 년 동안 실시된 임상시험에서는 많은 환자들이 심각한 뇌부종(brain swelling)으로 사망한 것으로 나타났다. 티사젠렉류셀은 기존의 CAR-T 세포들과 다르지만, 환자들이 심각한 부작용으로 사망했다는 소식은 CAR-T 전체에 암울한 그림자를 드리웠다."

까다로운 이슈들

CAR-T 요법은 의약품 규제를 담당하는 FDA에게 까다로운 이슈를 제기한다: "각각의 환자에게 신선하게 제공되어야 하는 '살아있는 복잡한 약물'의 효능(potency)과 순도(purity)를 어떻게 확신할 수 있는가?"

FDA의 자문위원들은 7월 12일의 모임에서, "노바티스는 '개별 환자들에게서 채취한 세포를 기반으로 한 치료법(a treatment based on cells taken from individual people)'을 가능한 한 표준화하기 위해 어떤 노력을 기울였는가?"라는 문제를 논의하는 데 절반의 시간을 할애했다.

노바티스가 티사젠렉류셀 1회분을 만드는 과정은 다음과 같다. ① 환자의 혈액샘플에서 백혈구를 추출하여 정제한다. ② 중앙처리센터로 보낸다. ③ 스태프들이 바이러스를 이용하여, 키메라항원수용체(CAR: chimaeric antigen receptor)를 코딩하는 유전자를 T세포에 삽입한다. CAR는 백혈병 세포를 인식한다. ④ 개별 환자에게 사용할 T세포를 만드는 데 걸리는 시간은 약 22일이다. 이렇게 만들어진 T세포들은 환자에게 재주입될 때까지 실험실에서 배양된다.

많은 자문위원들은 CAR-T 치료법을 둘러싼 불확실성 문제에 대해 우려를 표명했다. 첫째, T세포의 유전자를 조작하는 데 사용되는 바이러스가 복제능력을 획득할 수 있다. 둘째, 외부 유전자가 부적절하게 삽입된 T세포가 암화(癌化)될 수 있다. 셋째, 상이한 종류의 T세포와 기타 면역세포들의 혼합물을 유전적으로 조작하고 재주입할 경우 불확실한 결과가 초래될 수 있다.

"CAR-T 치료법에는 위험이 많이 수반되는 데다, 장기적인 독성효과에 대해 알려진 게 별로 없다. CAR-T를 투여받은 환자들은 대안(代案)이 거의 없으며, 설사 있다고 해도 나름 위험을 안고 있다"라고 자문위원장을 맡고 있는 워싱턴 의대의 브루스 로스 박사(종양학)는 말했다. 그럼에도 불구하고 전문가들이 CAR-T에 폭발적인 반응을 보이는 이유가 뭘까? "설사 장기적인 독성이 우려되더라도, 그걸 걱정한다는 건 그만큼 오래 살 수 있다는 뜻이 된다. 전문가들이 CAR-T에 큰 관심을 보이는 건 바로 그 때문이라고 생각된다"라고 그는 덧붙였다.



※ 참고문헌
1. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM566166.pdf
2. http://www.nature.com/news/safety-concerns-blight-promising-cancer-therapy-1.20763

※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/engineered-cell-therapy-for-cancer-gets-thumbs-up-from-fda-advisers-1.22304







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