분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-03-08 10:00:40 , Hit : 5225
 암유전자는 저해하고 microRNA는 유도하는 백혈병 치료제



KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-03-07

급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia)에 이용되는 비타민 A에서 변형된 항암제가 백혈병 세포에서 microRNA(miRNA)라 불리는 소분자를 유도하는 것으로 확인되었다. 또한 이번 연구에서는 3종의 miRNA가 암 발생에 관여하는 2종의 유전자를 저해하여 약물의 효과에 도움을 주는 것도 발견했다.

백혈병 치료제로 사용되는 이 약물은 ATRA(all-trans-retinoic acid)이다. 비타민 A는 all-trans retinol이라 불리며 탄소를 20개 갖는 분자이다. All-trans retinol의 알코올기가 산화되면서 all-trans-retinal이 되고 다시 aldehyde가 산화되면서 carboxylic acid로 변하게 되는데 이 분자를 all-trans retinoic acid로 부르는 것이다. ATRA는 베사노이드(Vesanoid)라는 제품명으로 급성 전골수성 백혈병 치료제로 FDA 승인을 받았다.

급성 전골수성 백혈병은 백혈병은 미성숙 단계의 세포들이 백혈구에 달라 붙어서 나타나는 질병으로 15번 염색체와 17번 염색체의 일부가 융합되어 레티오닉산수용체(RAR : retinoic acid receptor)가 형성된다. 이 RAR이 미성숙 상태의 골수세포가 성숙되지 못하게 한다. 이 미성숙 세포들은 혈액과 골수에서 정상백혈구가 빽빽이 들어찰 때까지 축적된다. ATRA는 RAR에 결합하여 미성숙 골수세포가 정상 혈구세포로 분화하도록 도움을 준다.

이번 시험에서 ATRA는 백혈병 세포에서 3종의 miRNA인 miRNA-15b, miRNA-16-1, let-7의 수치를 높였다. 또한 이와 동시에 발암 유전자 2종의 활성은 낮추었다. 3종의 miRNA 중에서 miRNA-15b와 miRNA-16-1은 여러 암에서 과다 활성화되는 Bcl-2 유전자 활성을 줄여주었다. Bcl-2 유전자가 단백질이 되면 정상적인 세포사를 차단하여 암세포로 변형을 돕고 오랫동안 생존하게 만든다. 나머지 miRNA인 let-7은 Ras 발암 유전자의 활성을 낮추는 것으로 확인되었다. 발암 유전자는 정상세포에 돌연변이를 발생시켜서 암으로 전환되도록 유도하는 유전자이다.

오하이오주립대학의 연구팀이 발암유전자(Oncogene) 최신호에 이번 결과를 발표했다. 논문의 제 1 저자인 혈액학자이자 발암유전학자인 라미로 갈존박사는 “이번 연구는 일부 miRNA가 암을 촉진하는 유전자 스위치를 끌 수 있음을 보여주었다는 점에서 중요하다. 이번 결과는 3종의 miRNA가 악성종양 세포가 정상세포로 돌아가기 위한 재구성에 도움을 주는 것도 보여주고 있다.”고 밝혔으며 정상 분화에도 역할이 기대된다고 지적했다.

이번 연구 사용된 백혈병 세포들은 실험실에서 배양된 것과 환자들에게서 제공된 것들이다. 이번 시험에서는 ATRA가 이들 백혈병 세포들의 miRNA 수치에 어떻게 경향을 끼치고 변환시키지는 연구되었다. 백혈병 세포를 ATRA에 96시간 피폭시키자 세포에 성숙(mature)이 발생했다. 또한 처리되지 않은 세포들과 비교하여 8종의 miRNA 수치는 증가하고 1종은 하락했다.

이들 miRNA 중에서 연구팀이 주목한 것은 Bcl-2 활성을 조절하는 miRNA-15b와 miRNA-16-1이다. 이 두 miRNA가 증가하면 Bcl-2 활성은 낮아지는 것으로 알려져 있다. 다음 단계로 연구팀은 실제 ATAR 투여로 증가된 두 miRNA에 의하여 Bcl-2 활성이 감소하는 것을 확인했다. 또한 ATRA의 투여 없이도 두 miRNA를 투여해도 Bcl-2 활성의 감소를 확인했다.

또한 연구팀은 Ras 발암 유전자를 조절하는 let-7을 조사했다. 여기서도 let-7의 증가와 Ras 활성 감소가 확인되었다. 백혈병 세포에 ATAR 투여 없이 let-7만을 투여해도 같은 효과가 확인되었다. 갈존박사는 “종합적으로 우리 결과는 ATRA가 이들 3종의 miRNA 발현을 유도하여 암세포의 발생과 증식에 필요한 유전자를 조절하는 것으로 확인되었다.”라고 결론을 내렸다.

miRNA는 21-25 개의 뉴클레오타이드(nucleotide)로 구성된 단일가닥 RNA 분자로서 진핵생물의 유전자 발현을 제어하는 새로운 조절물질이다. miRNA는 새로운 형태의 생체 조절물질로서 다양하고도 필수적인 기능을 가질 것으로 추측되고 있다. 그 기능에 관한 연구는 진핵생물 유전자발현조절을 이해하는데 중요한 역할을 할 것으로 학계에서는 전망하고 있다. 또한 miRNA의 대사 또는 기능의 결함으로 인해 발생하는 질병의 연구나 miRNA의 조작을 통한 유전자 발현의 조절은 향후 신약개발을 위한 기반기술을 제공할 것으로 보인다.


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