분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-08-10 12:27:04 , Hit : 5249
 암 발생과 관련된 DNA 수선 기작에 대한 새로운 시각

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-08-08

UC Davis의 과학자들이 DNA 수선 기작(repair mechanism)과 암의 발생에 관련된 유전자 돌연변이의 작용을 설명해주는 새로운 연구결과를 발표했다. 블룸 증후군(Bloom syndrome)이라는 드문 유전질환의 환자들은 20대에 암이 발생한다. 이들 환자들에게는 Blm이라는 유전자에 돌연변이가 발생하는데, 이 유전자는 DNA의 이중나선을 풀어서 DNA 수선에 일정부분 역할을 하는 헬리케이즈(helicase)에 해당된다.

지난 2003년 1월 10일자 ‘Science’에도 노스캐롤라이나 대학의 Jeff J. Sekelsky 박사의 연구팀이 Blm 유전자와 DNA 수선 그리고 암을 비롯한 여러 가지 질병의 연관성을 제시하는 연구결과를 발표했다. 블룸 증후군은 여러 조직에 암이 발병할 확률이 극도로 높아지는 희귀한 유전성 질병으로 Blm 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 이 돌연변이는 상염색체에 열성으로 유전되며, 이 질병에 걸리기 위해서는 한 쌍의 유전자가 모두 변이되어야 한다. Sekelsky 박사의 연구팀은 초파리에서 BLM 유전자의 돌연변이를 관찰함으로써 그 기능을 발견하였다. 특히 흥미로운 사실은 BLM 유전자의 결핍으로 DNA가 수선되지 못하면 암에서 흔히 발견되는 것과 유사한 형태의 염색체 재배열이 일어난다고 보고되었다(GTB2003010393).

또한 2002년도 9월 20일자 ‘Science’에도 미국 신시내티대학의 과학자들이 Blm 유전자의 돌연변이가 결장암(colon cancer)의 발병 위험을 높인다고 보고했다. 당시 연구의 첫 번째 실험에서는 실험용 마우스에 유전자 조작을 가해 돌연변이 Blm 유전자 복사체 하나만 포함하도록 유도했다. 이 마우스는 정상적인 유전자 복사체 하나를 갖고 있기 때문에 절반 수준이기는 하지만 Blm 단백질을 만들 수 있다. 이 마우스를 장암(intestinal cancer) 발병 경향을 보이는 쥐와 서로 교배하여 자손에서 발견된 장암을 정량 조사한 결과, 하나의 Blm 유전자 돌연변이를 갖는 경우 돌연변이가 전혀 없는 쥐에 비해 종양의 양이 두 배 정도 더 증가하는 경향을 확인할 수 있었다. 두 번째 실험에서는 Blm 마우스의 폐 세포를 배양하여 분열 과정에 있는 세포에 DNA에 손상을 유도하는 화학 물질을 첨가할 경우 정상 세포와 Blm 세포 사이에 어떤 차이가 나타나는지를 조사했다. 이 실험에서도 앞선 실험처럼 Blm 세포의 염색체 결함이 약 두 배 정도 더 많이 발생하는 것을 확인할 수 있었다(GTB2002091011).

이번 연구는 이들 연구의 연장선상에 있다. 더하여 이전에는 확인되지 않았던 새로운 방식의 DNA 수선도 확인할 수 있었다. 연구를 주도한 닐 헌터교수는 Blm에 해당하는 효모(yeast)의 단백질인 SGS1을 연구해왔다. 연구팀은 SGS1이 결실되면 효모 염색체가 DNA를 수선하려면 할수록 더욱 뒤죽박죽 섞이게 되는 현상을 확인했다. 정상적으로 DNA에 결실이 발생하면 염색체에서 이에 상보적인 DNA를 주형으로 하여 염기를 만들어 낸다. 이때 두 DNA 분자는 두 나선 중 하나서 서로 교차된 물리적으로 붙어있는 구조를 이룬다. 이 구조를 교차교환(cross-strand exchange) 또는 홀리데이 접합(Holliday junction)이라 부른다. 수복이 완료되면 두 개의 DNA의 교차된 두 가닥의 DNA는 다시 끊어져서 분리되게 된다. 효모나 사람의 세포 모두 염색체가 한 쌍씩 존재하기 때문에 한쪽이 주형 역할을 할 수 있다. 세포분열 주기에서 각각의 염색체는 복제되어 다시 4개가 된다.

현재의 교과서에는 주형 염색체의 한쪽 DNA 말단 부분에서만 절단과 교환이 나타나고 반대 쪽에서는 소극적으로 기다리고 있다고 설명하고 있다. 그렇지만, 이번 연구에서는 양쪽 염색체에서 모두 절단이 일어나고 자연적으로 수선하기 위한 주형을 찾는 것으로 나타났다. 더하여 SGS1이 결실되면 4쌍의 염색체가 서로 엉클어져서 다중 염색체(multichromosome) 홀리데이 접합이 나타난다고 한다. 다중 염색체 홀리데이 접합은 염색체들의 재배열에서 염기들을 잘못된 위치에 가져다 놓을 수 있게 만들며, 이런 잘못된 재배열이 암을 유도한다고 한다. 정상적으로는 SGS1과 Blm은 서로 얽혀진 염색체를 분리하여 잘못된 교차를 막아주는 역할을 한다. 이번 시험은 효모를 대상으로 진행되었기 때문에 연구팀은 사람의 세포를 대상으로 결과를 재확인한다는 계획이다. 더하여 DNA 절단 및 수선 기작에 대한 새로운 기초 시각을 제시했다고 설명했다.







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