분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-05 13:01:29 , Hit : 5295
 `MicroRNA-21을 차단하여 심부전을 예방

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-12-01

대학과 기업의 과학자들로 구성된 국제 연구팀이 microRNA-21(miR-21)이라 불리는 작은 유전물질이 심부전을 활성화시키는 유전자 신호전달 경로를 조절한다는 사실을 발견하여 ‘Nature’에 보고했다. 또한 이 경로를 침묵시키는 약물이 마우스 모델에서 심부전을 예방하는 것으로 확인되었다. 이번 연구는 독일 뵈르츠부르크대학의 Thomas Thum 박사가 주도했으며 시험에 이용된 새로운 약물은 Regulus Therapeutics에서 제공했다.

연구팀은 심부전이 발생한 심장에서 miR-21이 과다 발현된다는 사실과 스트레스에 반응하는 유전자 신호전달 경로 조절을 통하여 심장근육의 구조가 기능에 영향을 끼친다는 사실을 발견했다. 연구팀은 심부전 마우스 모델에 miR-21을 표적으로 삼는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide: anti miR-21)를 투여하여 심부전 발생을 예방했다. 또한 anti miR-21은 기존 심부전에서 발생한 손상도 일부 회복시켜 주었다고 한다.

심부전은 급작스러운 대규모 스트레스나 만성 스트레스로 인하여 심장이 인체의 여러 부위에 충분한 혈액을 공급하지 못하는 증상이다. 심부전의 원인은 고혈압이나 유전적 소인으로 여겨지고 있으며 심장마비나 특정 형태의 감염증도 유발시킨다고 한다. 현재 미국에서는 500만 명이 심부전 환자이며 매년 60만 명이 심부전으로 사망하고 있다.

MicroRNA는 뉴클레오타이드 20개 정도로 구성된 작은 RNA 분절이다. 최근에 microRNA는 수많은 사람의 유전자 발현을 조절하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 세포에서 적당한 위치와 적당한 시간에 나타나지 않는 MicroRNA가 암, 바이러스 감염, 염증성 질병, 대사성 질병 등의 발생과 연관성이 있다고 알려졌다. 때문에 이들은 주요 질병의 표적으로 여겨지고 있으며 새로운 약물 개발이 가속화되고 있는 분야 중 하나이다. 과학자들은 전부터 microRNA가 심장에서 특정 유전자를 켜거나 끄는데 관여한다고는 알고 있었지만 구체적인 기작까지는 밝혀내지 못했다. 또한 이들이 어떻게 특별한 형태의 심장질환 발생에 연관성을 갖는지도 잘 몰랐으며, 이들을 약물 표적으로 삼는 방법도 불분명했다고 한다.

이번에 연구팀은 miR-21이 심장 섬유아세포에서 발현되며, 심부전 모델 마우스 및 심부전 환자의 심장조직에서는 그 숫자가 증가함을 발견했다. 또한 이번 시험에서는 miR-21의 발현이 증가하면 전에는 알려지지 않았던 `sprouty-1 유전자 관여 스트레스 반응 경로`와 `MAP 카이네이즈 신호전달 경로`를 작동시킴을 확인했다. 마우스에서 MAP 카이네이즈 경로의 활성이 증가하면 섬유아세포 생존 향상, 섬유아세포 성장인자 유출 증가, 조직 괴사, 세포 비대를 포함하여 심장 이상기능과 같은 심부전의 증상들이 유도된다고 한다.

연구팀은 심부전 모델 마우스에게 anti-miR-21를 투여하여 형광 염색으로 심장 상태를 모니터링 했다. Anti-miR-21은 miR-21 발현을 감소시켰으며, 그에 따라서 sprouty-1 유전자 관여 스트레스 반응 경로와 MAP 카이네이즈 신호전달 경로로 활성화되지 못했다. 또한 Anti-miR-21은 심장조직 손상을 중단시켰으며 심부전의 주요특징 중 하나인 심근세포의 비대도 다시 돌려놓았다고 한다. 마지막으로 anti-miR-21은 심부전에서 나타나는 좌심실 확장과 분획 단축(fractional shortening)도 정상적으로 만들었다. Anti-miR-21은 심부전 발생 전이나 3주 후에도 주요 증상들을 모두 개선시켰다고 한다.

Regulus Therapeutics의 Kleanthis G Xanthopoulos CEO는 “우리는 이번에 microRNA를 표적으로 삼는 약물들이 사람의 질병에 대한 동물모델에서 처음으로 효과를 입증했다고 믿고 있다.”라고 밝혔다. 같은 회사의 과학부문 최고 책임자인 Peter Linsley 박사는 “이번 시험에서 miR-21은 심부전의 주요 스트레스 반응 경로 조절에 관여하는 것으로 입증되었다. 심부전 동물모델에 anti miR-21을 투여하면 심부전의 세포적, 형태적, 기능적 특성을 예방 및 차단하는 놀라운 효과가 확인되었다.”라고 설명했다.







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