분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-01-08 07:07:56 , Hit : 5234
 C형간염 바이러스의 감염을 차단하는 천연화합물


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-01-06

전세계적으로 2억 7천 ~ 3억 명의 사람들이 C형간염 바이러스(HCV)에 감염되어 있지만, 인터페론이나 리바비린(ribavirin)을 이용한 전통적 치료법은 심각한 부작용을 초래할 수 있다는 문제점이 있다. 이에 따라 바이러스의 단백질이 아닌 숙주의 세포단백질을 표적으로 하는 신약의 개발 필요성이 대두되고 있는 가운데, 미국 UCLA 데이비드 게펜의대(David Geffen School of Medicine)의 연구진은 Hepatology 최근호에 기고한 논문에서 "HCV의 감염에 관여하는 중요한 세포단백질을 발견하고, 아울러 이 단백질을 저해함으로써 HCV 감염을 막을 수 있는 천연화합물을 발견하였다."고 발표하였다.

연구진은 먼저 HCV의 감염에 관여하는 숙주세포의 인자를 찾아내기 위하여, C형간염에 걸린 간세포에서 추출한 NS5A(nonstructural protein 5A) 단백질의 복합체를 질량분석법(mass spectrometry)을 이용하여 분석하였다. [NS5A는 HCV의 게놈 복제, 단백질 합성, 바이러스 포장(viral packaging)에 관여하는 비구조단백질이다.] 그 결과 NS5A 복합체에서는 HSP40(heat shock protein 40)과 HSP70이 발견되었고, 연구진은 추가분석을 통하여 NS5A가 HSV의 감염과정에서 HSP40 및 HSP70과 상호작용을 한다는 확증을 얻었다. 연구진이 siRNA를 이용하여 간세포의 HSP70을 녹다운시킨 결과 NS5A의 단백질합성 촉진작용이 억제되고 바이러스 단백질의 축적이 감소되는 것으로 나타났다. 한편 연구진이 HCV 세포배양시스템에서 HSP40과 HSP70을 녹다운시킨 결과 감염성 바이러스 입자(infectious viral particle)가 감소한 것으로 나타났다. HSP70이 HCV의 감염과정에 관여한다는 것은 선행연구에서도 밝혀진 바 있지만, HSP40이 HCV의 감염과정에 관여한다는 사실이 밝혀진 것은 이번이 처음이다.

일단 HSP40과 HSP70이 HCV의 감염에 관여한다는 것이 밝혀지자, 연구진은 다음 단계로 HSP를 저해하는 물질을 찾는 작업에 착수하였다. 연구진은 HSP 합성 저해제로 알려진 천연화합물인 케르세틴(quercetin)에 눈을 돌렸다. (케르세틴은 많은 세포주에서 HSP의 합성을 저해하는 것으로 밝혀진 바 있다.) 연구진이 실시한 조직배양 실험에서 케르세틴은 HCV의 감염을 유의하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. "케르세틴은 비독성농도에서 감염성 입자의 생성을 감소시킨다. 케르세틴은 이 과정에서 HSP40과 HSP70을 감소시킬 뿐만 아니라, 바이러스의 단백질 합성, 형태발생(morphogenesis), 분비 등에도 관여하는 것으로 보인다."고 연구진은 말했다.

케르세틴이 HCV의 감염을 억제한다는 실험실 연구결과가 나온 이상, 연구진은 케르세틴의 안전성과 효능을 검증하기 위하여 임상 1상을 실시할 예정이다. 임상시험은 UCLA에서 실시되며, 그 대상자는 1형 C형간염(type 1 hepatitis C: 미국에서 유행하는 비반응성 C형간염인데, 1형 C형간염 환자의 경우 50%만이 표준치료법에 반응하는 것으로 알려져 있음) 환자가 될 것이다. 연구진은 전통적 치료법으로 치료받기를 원하지 않는 1형 C형간염 환자를 모집하고 있다. "미국의 경우 많은 C형간염 환자들은 표준치료법에 반응하지 않는 HCV에 감염되어 있다. 이 경우 HCV를 차단하지 못하면 말기 간질환이 발생하여 궁극적으로 사망을 초래할 수도 있다. 케르세틴은 낮은 농도(비독성농도)에서 HCV의 라이프사이클을 차단함으로써, 감염성 바이러스 입자를 감소시킬 수 있다."고 연구진은 말했다.

케르세틴은 식물에서 유래하는 바이오플라보노이드(bioflavonoid)로서, 어떤 사람들은 이를 건강보조식품으로 복용하기도 한다. 케르세틴은 in vitro에서 항염작용과 항산화작용을 하는 것으로 밝혀진 바 있으며, 다양한 건강증진 효과가 있는지에 대하여 연구가 진행중이다. 또한 유육종증(sarcoidosis), 천식, 비만 및 당뇨병 환자의 포도당흡수를 개선하는 효과에 대해서도 초기 임상시험이 진행되고 있다. 무엇보다도 중요한 것은 케르세틴은 바이러스의 단백질이 아니라 숙주의 세포단백질을 표적으로 삼기 때문에, 약물내성 바이러스가 발생할 위험이 적다는 점이다. 이번 연구는 HCV의 감염과정에 관여하는 세포단백질(HSP40, HSP70)을 발견하고, 이 단백질을 억제할 수 있는 안전하고 효과적인 화합물까지도 제시함으로써, 난치성 C형간염 환자들에게 희망의 빛을 비춰줄 것으로 기대된다.

Reference: "The heat shock protein inhibitor Quercetin attenuates hepatitis C virus production", Hepatology, Volume 50 Issue 6, Pages 1756 - 1764.  







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