분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-23 09:21:45 , Hit : 5092
 초파리에서 항바이러스 활동을 매개하는 Dicer-2

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-12-21

다른 무척추 동물과 식물들처럼 초파리는 감염에 대한 보호 작용을 바이러스 RNA 간섭(interference)에 의존한다. 초파리에서도 바이러스 감염은 여러 유전자들의 발현을 촉발시킨다. 그 중 하나가 18 kDa cystein-rich polypeptide 인 Vago라 불리는 유전자이다. 프랑스 Centre National de la Recherche Scientifique의 Jean-Luc Imler 박사 연구팀은 초파리의 Vago 단백질이 초파리 C 바이러스에 감염된 후 지방체에서 바이러스 감염을 조절할 수 있는 증거를 `Nature Immunology` 최신호에 발표했다(Nature Immunology 2008, 9:1425). 연구팀은 Vago 유전자의 발현이 helicase Dicer-2에 의존하는 현상을 밝혀냈다. Dicer-2는 동물에서 바이러스의 감염을 인지하고 인터페론의 발현을 매개하는 RIG-I 과 같은 수용체들처럼DexD/H-box helicase 종류의 단백질에 속한다. 연구팀은 이러한 단백질이 진화적으로 보존된 바이러스 핵산을 인지하고 항바이러스 반응을 매개하는 단백질이라고 제안하고 있다.

바이러스는 모든 생물체에 심각하고 위협적인 존재이다. 세포 내에 기생하는 바이러스는 숙주 세포들과 접촉하여 세포 신진대사를 변형시켜 세포들에서 그들을 증식시키고 세포의 기능 장애와 손상을 입혀 세포를 죽음에 이르게 한다. 다세포 생물체들은 이러한 바이러스 감염에 대항하여 바이러스를 인지하고 바이러스의 증식과 전염을 막는 보호 기작을 진화시켜 왔다(Nat. Rev. Immunol. 2007, 7:753766 와 Cell. 2007, 130:413). 식물들과 무척추 동물에서 RNA 간섭은 중요한 항바이러스 보호 기작으로 두 가닥의 RNA (double-stranded RNA, dsRNA)가 dicer 종류의 Rnase III 효소에 의해 인지되어 21~23 개의 nucleotides로 구성된 작은 간섭 RNA로 절단된다. 이러한 간섭 RNA는 Argonaute (AGO) 단백질 종류로 구성된 RNA 유도 침묵 복합체 (silencing complex)로 통합되어 진다. 작은 간섭 RNA의 `길잡이 가닥(guide strand)`는 Rnase H 효소인 AGO에 의해 목표 유전자의 상보적 시퀀스에 끼어들어가게 하고 바이러스의 RNA 분자를 매우 선택적으로 절단하게 된다. 동물에서 바이러스에 대한 주요 반응은 type I 과 Tyep III 인터페론의 생산이다. 이러한 사이토카인 유전자들의 발현은 바이러스의 핵산을 인지하는 수용체들에 의존한다. 이러한 수용체들은 endosomal 구역에서 바이러스 RNA 와 DNA를 탐지하는 transmembrane Toll-like receptors와 small RIG-I-like receptor (RLR) 종류와 결합하고 carboxy-terminal DExD/H-box RNA helicase 도메인과 상호작용을 하는 세포질 센서인 RIG, Mda5 와 LGP2 이다.

초파리 Drosophila melanogaster는 선천성 면역을 연구하기에 뛰어난 모델이다. RNA 간섭과 Dicer-2 (Dcr-2), r2d2 와 AGO2는 초파리에서 RNA 바이러스 감염을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. 이러한 내재적 반응뿐 아니라 dicistroviridae에 속하는 초파리의 자연 병원균인 drosophila C virus (DCV)의 감염은 150 여개 유전자의 발현을 촉발시킨다(Nat. Immunol. 2005, 6:946). 마커인 vir-1 (virus-induced RNA 1)은 Kinase 인 Jak 와 STAT 전사 인자가 매개하는 기작에 의해 조절된다. DCV 감염은 돔리스(domeless) 수용체와 Jak kinase hopscotch를 활성화시키는 동정되지 않은 사이토카인의 발현을 촉발시키고 초파리의 STAT 요소와 유전자 발현을 활성화시킨다. 연구팀은 hopscotch 돌연변이 초파리가 정상적인 초파리에 비해 바이러스 감염이 더 높게 발생되는 현상을 관찰해 냈다. 그러나 분명히 이러한 기작은 항바이러스 반응을 촉발시키기에 충분하지 않고 몇몇 유전자들은 DCV 감염 후 Jak-STAT에 독립적인 방법으로 그 발현이 증가하였다. 이 분야에서 두 가지 주요한 이슈는 감염된 초파리에서 유도된 항바이러스 분자들과 바이러스 감염을 탐지하는 수용체의 동정이다. 연구팀은 Vago 단백질이 바이러스 감염에 의해 유도되고 지방체에서 바이러스를 조절하는 역할을 관찰했다. 또한 이러한 유전자의 발현은 Dicer-2에 의존하고 Dicer-2는 초파리에서 항바이러스 유도 반응을 촉발시키는 센서들 중 하나이다. 또한 연구팀은 동물에서 Dicer의 DExD/H-box helicase 도메인과 RIG-I 과 같은 helicases 간에 계통 발생적 관계를 설명하고 있다. 이러한 연구 결과는 RNA 간섭과 유도 항바이러스 방어간의 예상치 않은 관계성이 동물에서 RLRs의 추가적 역할을 규명했다는데 그 의미가 있다.







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