대사(metabolism)란 생물체가 영양소를 분해하여 에너지를 생성하고 복합분자를 만들어내는 모든 과정을 말한다. 대표적인 예로는 포도당을 분해하고 연쇄반응을 통하여 ATP를 만들어내는 과정을 들 수 있다. 한편 포도당은 지방산으로 전환되어 호르몬과 세포막을 구성하기도 한다. 많은 바이러스(HIV, HCV 포함)는 인간과 동일한 지방산을 이용하여 외피(viral coat)를 만든다. 그러나 바이러스가 숙주의 지방산을 가로채어 자신의 외피를 만들어내는 메커니즘은 명확하게 밝혀져 있지 않았다.
미국 로체스터 대학 메디컬센터와 프린스턴 대학교의 연구진은 Nature Biotechnology 9월 28일호(on line 판)에 게재된 논문에서, 새로운 기법을 이용하여 바이러스가 외피를 만들어내는 과정을 밝혀내었다고 발표하였다. 연구진은 또한 기존의 비만 및 고콜레르테롤증 치료제를 이용하여 지방산의 생합성을 저해함으로써 바이러스의 증식을 감소시킬 수 있다는 사실도 발견하였다. 이번 연구는 바이러스 감염과정에서 숙주세포 내에서 일어나는 대사과정의 변화를 밝혀내었음은 물론, 항바이러스요법의 새로운 표적을 제시하는 것으로서 학계의 관심을 모으고 있다.
연구진은 인간이 사이토메갈로바이러스(HCMV)에 감염되는 과정에서 인간세포 안에서 발생하는 대사적 유동(metabolic flux)의 변화를 연구하였다. 연구진이 HCMV를 연구대상으로 삼은 이유는 그것이 대표적인 외피바이러스(enveloped virus)로서 바이러스 감염과 발암과정에 관여하는 것으로 알려져 있기 때문이다. HCMV는 다양한 인간세포(섬유모세포 포함)에서 증식할 수 있다. 많은 대사과정은 인간 세포의 생존을 위하여 필수적이기 때문에 바이러스의 복제를 중단시키기 위하여 함부로 차단할 수 없다. 따라서 연구진은 포도당-지방산 대사과정을 연구대상으로 삼았다. 왜냐하면 지방산의 생합성 과정은 인간 성체세포의 생존에 필수적인 과정이 아니기 때문이다. (그러나 이 과정은 바이러스가 외피를 만드는 데 필수적인 과정이므로 바이러스의 증식과 전파에 매우 중요하다.)
연구진은 대사적 유동을 연구하기 위하여 포도당에 탄소 동위원소(13C) 표지를 붙이고 인간의 섬유모세포(fibroblast)에 주입하여 표지를 붙이지 않은 포도당과 동일하게 대사되도록 조치를 취하였다. 그 후 액체 크로마토그래피와 질량분광법을 이용하여 표지된 포도당이 대사과정으로 유입되는 과정을 추적하였다. 연구진은 HCMV에 감염된 세포 내에서 표지된 포도당의 전파되는 속도를 측정하고 이를 비감염세포와 비교함으로써 바이러스 감염이 세포대사에 미치는 영향을 분석할 수 있었다. 연구진은 대사과정에서 발생하는 분자 간의 복잡한 상호작용을 감안하여, 새로운 컴퓨터 대사모델을 개발하여 분석에 활용하였다.
연구진은 이상의 연구를 통하여 HCMV가 숙주의 세포 내에서 지방산의 합성과정에 변화를 일으킨다는 것을 확인할 수 있었다. 연구진은 다음 단계로 HCMV로 인한 지방산의 합성이 HCMV의 복제를 위해 필요한지를 알아내기 위하여 지방산 합성효소(ACC: acetyl-CoA carboxylase, FAS: fatty acid synthase)를 저해하는 것으로 알려진 약물을 이용하였다. 이 약물들은 비만과 고콜레스테롤혈증 치료제로 이미 사용되고 있는 것들이다. 연구진이 10mg/ml의 TOFA(tetradecyloxy-2-furoic acid: ACC 저해제)를 투여한 결과 HCMV의 복제가 1,000배 이상 감소하는 것으로 나타났다. 또한 FAS 저해제인 C75(trans-4-carboxy-5-octyl-3-methylene-butyrolactone)를 동일한 농도로 투여한 결과 HCMV의 복제가 100배 이상 감소하는 것으로 나타났다.
연구진은 이상의 결과가 다른 외피바이러스에게도 적용되는지를 확인하기 위하여, TOFA와 FAS가 존재하는 상황에서 인플루엔자 A 바이러스의 복제속도를 측정한 결과 동일한 결과를 얻었다. (인플루엔자 A 바이러스는 지질막을 보유한다는 점 외에 HCMV와는 별로 공통점이 없다.) TOFA와 C75를 항바이러스제로 사용하는 경우의 안전성을 확인하기 위해서는 광범위한 임상시험이 필요하다. 연구진은 미감염 섬유모세포를 96시간 동안 C75와 TOFA에 노출시킨 결과 아무런 독성도 발견할 수 없었다. 연구진은 이 약물들이 세포독성이나 아폽토시스를 일으키지 않으면서 HCMV의 복제를 차단한다는 결론을 내렸다.
최근의 연구들은 지방산의 생합성이 다양한 외피바이러스의 복제에 매우 중요하다는 것을 시사하고 있다. 예컨대 HCV와 HIV의 복제는 지질생합성과 관련된 것으로 밝혀진 바 있어 연구진의 연구에 힘을 실어주고 있다. 한편 바이러스 감염은 해당과정(glycolysis)을 증가시키는 것으로도 밝혀졌는데, 이는 종양증식의 마커이기도 하다. 이번 연구는 바이러스 감염과 발암과정에서 발생하는 대사과정의 변화를 이해하고 그 치료법을 개발하는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다.
SOURCE: "Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy", Nature Biotechnology Published online: 28 September 2008.
