KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-10-27
바이러스는 오랫동안 병원체로서만 알려져 있었지만 오늘날에는 암의 치료에 사용되고 있는데, 이러한 바이러스를 소위 암살상바이러스(oncolytic viruses)라고 한다. 그러나 암살상바이러스는 건강한 세포까지도 손상시킬 가능성이 있기 때문에, 안전성의 문제가 대두되고 있다. 메이요 클리닉의 연구진은 Nature Medicine 최근호(on line 판)에 실린 논문에서, miRNA를 이용하여 암살상바이러스의 위험성을 제거하는 새로운 방법을 개발하였다고 발표하였다. 연구진은 바이러스의 유전자를 조작하여 「조직특이적 miRNA」에 감수성을 띠게 함으로써 바이러스를 특정 조직에만 국한시킬 수 있었다고 한다.
miRNA는 유전자에 코딩된 짧은 뉴클레오타이드이지만 단백질을 생성하지 못하며, 상보적 mRNA를 분해하거나 그 번역을 조절함으로써 다양한 유전자를 하향조절하는 역할을 한다. 이번 연구에서 연구진은 바이러스의 유전자에 miRNA의 표적시퀀스를 삽입하여 특정 세포에 존재하는 miRNA에 감수성을 띠도록 하였다. miRNA는 이 바이러스의 표적시퀀스(miRT)에 결합하여 바이러스 유전자의 안정성을 떨어뜨림으로써 바이러스가 정해진 구역을 벗어나 함부로 날뛰는 것을 막는다. 연구진은 이러한 방법을 이용하여 바이러스로 하여금 (주변의 건강한 세포를 제외한) 암세포만을 감염시키게 할 수 있었으며, 이 바이러스를 투여받은 마우스는 부작용 없이 암을 치료할 수 있었다고 한다.
콕사키바이러스 A21(coxsackievirus A21: CVA21)은 다양한 암세포주를 살상하는 능력이 탁월한 바이러스이다. 그러나 CVA21은 병원성 역시 강하여, 마우스에게 CVA21을 접종한 결과 단기간에 종양을 퇴축(regression)시켰지만 치명적인 근육염(myositis)을 일으킨 것으로 보고된 바 있다. 연구진은 조직특이적 miRNA를 이용하여 CVA21의 지향성을 조절한다면 이러한 부작용을 예방할 수 있는지를 알아보기 위하여 연구에 착수하였다. 한편 miRNA의 분포를 조사한 연구에 의하면, 모든 세포들은 세포의 계열(lineages)과 조직의 종류에 따라 특이한 종류의 miRNA를 보유하고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 연구진은 설치류와 인간의 근육에 특이적으로 분포하는 miR-1, miR-133a, miR-206을 연구대상으로 결정하였다.
연구진은 근육특이적 miRNA에 상보적인 표적시퀀스(miRT)를 CVA21의 3` UTR(untranslated region)에 삽입하였다. 이렇게 만들어진 재조합바이러스를 흑색종에 걸린 마우스에게 접종한 결과, 바이러스는 세포 안으로 들어가 종양의 전반적인 퇴축(total regression)을 유발하고 바이러스혈증(viremia)을 유지하는 것으로 나타났다. 그러나 이 바이러스는 miRT와 상보적 miRNA를 발현하는 근육세포 안에서는 증식할 수 없었기 때문에 근육염의 부작용을 초래할 수 없었다. 연구진은 다음 단계로, 이러한 지향성의 변화가 (miRT의 삽입으로 인하여) 바이러스 살상력이 약화되었기 때문은 아닌지를 확인하기 위하여, 대조군 바이러스에 파괴된 miRT를 삽입하고 동일한 시험을 해 보았다. 그 결과 이 바이러스는 치명적 근육지향성(myotropism)을 완전히 유지한 것으로 확인되었다. 연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "miRNA 표적시퀀스(miRT)를 바이러스의 게놈에 삽입하여 바이러스의 지향성을 바꾸는 것은 암살상바이러스의 위험성을 제거하는 유효한 전략이다."라는 결론을 내렸다.
대부분의 바이러스는 상이한 세포들을 감염시킬 수 있기 때문에, 바이러스를 이용한 항암요법은 다양한 부작용을 일으킬 위험성을 내포하고 있다.(지금까지 다양한 암살상바이러스들이 인체에 부작용을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예컨대 폴리오바이러스, 단순포진바이러스, 수포성구내염바이러스(vesicular stomatitis virus), 이집트 101 바이러스, 웨스트나일바이러스는 뇌에; 레오바이러스는 심장에; 아데노바이러스는 간에 부작용을 초래하는 것으로 보고되어 있다.) 오늘날 바이러스는 백신, 암치료제, 유전자요법의 운반체로 사용되고 있으므로, 연구자들은 위험성을 차단하기 위하여 바이러스가 감염시킬 수 있는 세포의 종류를 제한하고 바이러스의 지향성(tropism)을 조절하기를 원한다. 이번 연구에서 사용된 miRNA의 표적시퀀스(miRT)는 바이러스가 근육세포를 파괴하는 것을 막으면서 다른 한편으로 암세포에서만 증식을 허용함으로써 바이러스가 흑색종 세포를 완전히 궤멸시킬 수 있게 하였다. 이번 연구는 바이러스를 운반체로 사용하는 다양한 치료방법의 안전성을 개선하는 새로운 기법으로 주목을 받을 것으로 보인다.
SOURCE: "Engineering microRNA responsiveness to decrease virus pathogenicity", Nature Medicine, Published online: 26 October 2008. |
|
