분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-11-07 07:57:06 , Hit : 5606
 망막질환 치료용 항VEGF 약물의 위중한 부작용 발견

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-11-05

Schepens 눈 연구소의 과학자들이 혈관신생 촉진 단백질인 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)의 수치 감소가 성체 마우스의 시력에 필수적인 망막에서 광수용체와 뮬러 신경교세포(Muller glia cell)의 사멸을 유발시킨다고 ‘PLoS ONE’에 발표했다. 이번 결과는 망막에서 VEGF를 중화시켜서 손상된 혈관의 성장을 제거하고 체액 유출을 막는 항VEGF 약물인 루센티스(Lucentis)의 장기간 사용에 대한 문제점을 제기하고 있다.

연구를 주도한 Patricia D`Amore 박사는 “이번 결과는 항VEGF 약물이 투여되는 환자들에 대하여 담당의사들이 이들 부작용 발생을 주의하여 모니터링 해야 함을 가리키고 있다. 루센티스와 같은 약물들은 부종(edema) 감소에 효과적이며 습성 황반변성(wet macular degeneration)의 주요 특징인 이상 혈관증식도 제거해준다. 그러나 우리의 시험결과는 예상하지 못한 부작용의 가능성을 제시하고 있다.”라고 설명했다.

과학자들은 VEGF가 혈관계 발달과 상처 치유에 필수적인 것으로 오래 전부터 알고 있었다. VEGF는 혈관신생도 촉진시켜서 성장, 장기 및 조직의 치유에도 도움을 준다고 한다. 그러나 VEGF는 나쁜 영향도 끼칠 수 있다. 우선 암세포는 VEGF를 이용하여 자신에게 산소와 영양을 공급하는 혈관을 생성시킨다. 망막에도 손상이 발생했을 때에 VEGF가 이를 치유하려다가 잘못된 방향으로 유도되어서 비정상적인 혈관이 성장하게 된다. 그러나 VEGF는 혈관 성장에 대한 효과 이상으로 다양한 영향을 미친다는 연구들이 계속 발표되고 있다. 때문에 VEGF를 제거하거나 과도하게 낮춘다면 예상하지 못한 결과가 유도될 수 있다고 한다.

마쿠젠(macugen)과 같은 항VEGF 약물은 황반변성 치료에서 가능성과 좋은 평판을 갖고 있다. 그러나 연구팀은 VEGF가 정상 망막에서 광범위한 역할을 한다고 확신하기 때문에 마우스를 대상으로 이들 약물의 영향을 조사하게 되었다. 연구팀은 루센티스가 안구에서 작용하는 것처럼 VEGF에 결합하고 중화시키는 수용성 VEGF 수용체인 sFlt1을 마우스에 도입시켰다. 2주가 경과했을 때 망막 안쪽에서 혈관에 대한 영향은 없었지만 사멸된 세포수가 현저히 증가했으며 망막 바깥쪽에서도 시각신호를 전달하는 아마크린 세포(amacrine cell), 시각신호를 전달하고 광수용체를 지원하는 뮬러 세포, 광수용체의 사멸이 증가했다고 한다. 망막 전위도(electroretinogram) 시험에서도 시각 기능이 현저히 떨어졌음을 확인했다.

이들 결과와 일치하게 VEGF 수용체인 sFlt1가 발현된 광수용체와 뮬러 세포는 VEGF를 발현하는 세포의 주위에 위치함을 확인했다. 세포배양 시험에서도 VEGF가 억제된 뮬러 세포는 사멸이 유도되었으며, 이는 VEGF가 뮬러 세포에서 VEGF 생산이나 이의 생존을 위한 활용과 같은 자가분비(autocrine: 세포에서 분비하는 신호물질이 세포질안에서 작용하거나 같은 세포 표면에 존재하는 수용기와 반응) 역할을 함을 가리키고 있다. 또한 새로 분리한 광수용체 배양 시험에서도 VEGF는 이들의 보호자 역할을 했다고 한다.

D`Amore 박사는 “눈이나 인체의 여러 부위에서 VEGF는 다양한 역할을 하기 때문에 이들 약물들을 장기간 이용에 따른 영향도 생각해야 한다. 또한 앞으로의 임상시험 설계에서도 이런 부작용이 고려되어야 한다. 물론 마우스의 눈은 사람과 차이가 있기 때문에 이 결과를 사람에게 그대로 적용하기는 어렵지만 항VEGF 약물들의 임상 적용에서 주의가 필요함을 제시해주고 있다.”라고 설명했다.

Ophthalmic Consultants of Boston의 Delia Sang 박사는 습성 황반변성 환자들에게 항 VEGF 치료제 이용은 뛰어난 효과가 있다고 설명했다. 그러나 이번 결과에서 이들 약물들의 전신 및 안구 부작용의 가능성이 제시되었기 때문에 장기투여에 따른 위험이 증가할 수 있는 환자들을 찾는 시험법과 반복 투여가 요구되는 환자들에게서 초기에 잠재적 부작용을 찾는 방법이 있어야 한다고 지적했다. 이번 연구는 암 치료에 승인을 받았지만 습성 황반변성에도 이용되는 정맥투여 혈관신생 저해제인 아바스틴(Avastin)에도 적용될 수 있다고 한다. 현재 연구팀은 눈에서 VEGF의 특별한 기능을 조사하여 여러 연구를 진행 중이다







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