분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-03 09:16:44 , Hit : 6494
 피부암을 효과적으로 제거하는 5`-triphosphate-siRNA

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-11-29

  
세포의 변환과 증식을 통한 종양 세포의 성장은 정상 세포의 증식과 생존 기작을 변화시키는 유전적이고 후천적인 변화의 축적으로 발생된다. 종양의 병리기작은 `암 면역편집 (cancer immunoediting)` 이라고 불리는 기작을 동반하는데 이 기작은 시간적 변화에 따라 종양 발생 초기에 면역이 매개하는 종양 제거에서 면역 반응을 피해 종양으로 성장하는 변환과정을 의미한다. 인터페론은 이러한 종양과 면역 시스템 관계에서 핵심적인 매개체 역할을 한다. 종양은 그 유연성으로 인해 종양 세포의 증식과 생존을 조절하는 단일 목표로 한 치료 접근 방법을 피할 수 있으며 다양한 종양 항원에 대한 면역 치료법도 피해 갈 수 있다. 따라서 종양 세포의 생존을 억제하는 치료법들을 혼합하는 접근 방법과 동시에 종양에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법들이 좀더 효과적인 종양 치료법으로 개발되고 있다.

Short double-stranded RNA (dsRNA) oligonucleotides는 그러한 혼합적 접근 방법을 위한 우수한 신약 후보 물질이다. 이러한 dsRNA 분자들은 RNA interference (RNAi)의 기작을 통해 종양의 생존에 핵심이 되는 단백질의 mRNA를 목표물로 하고 있다. RNA oligonucleotides의 독특하고 독립적 생물학적 성질은 바이러스 핵산을 인지하는 면역 수용체를 활성화시키는 능력에 있다. 세포에 광범위하게 발현된 helicase Rig-I는 바이러스 RNA의 존재를 세포질로 신호를 전달하는 두 개의 면역 수용체 중 하나이다. 특별히 Rig-I는 5` 말단에 triphosphate 구릅을 갖고 있는 RNA를 인지한다. 세포질 내에서 RNA polymerase에 의한 5`-triphosphate RNA의 형성은 대부분의 negative-stranded RNA의 특성이라 할 수 있다.

`Nature Medicne` 최신호에는 5`-triphosphate ends (3p-siRNA)를 지닌 Bcl2 에 특정한 short interfering RNA (siRNA)가 피부암 세포의 증식을 억제하는 결과가 독일 Bonn 대학의 Gunther Hartmann 박사 연구팀에 의해 발표되었다(Nature Medicine 2008, 14:256). 연구팀은 세포질의 항바이러스 helicase인 retinoic acid induced protein I (Rig-I, encoded by Ddx58)가 5`-triphosphate를 인지하게 되면 수지상 세포와 같은 선천성 면역 세포들이 활성화되고 종양세포에서 인터페론의 발현과 세포 사멸이 직접적으로 유도되는 결과를 보고하고 있다. 이렇게 Rig-I가 매개하는 활동들은 siRNA 가 매개하는 Bcl2 발현의 억제와 함께 생체 내에서 폐에 증식하는 다량의 종양 세포를 사멸시키는데 시너지 효과를 발휘했다. 이러한 치료 효과는 Natural Killer 세포 활성화와 인터페론의 분비와 함께 종양세포에서 Bcl2의 발현을 억제함으로 폐암세포의 전이를 효과적으로 막을 수 있었다. 연구팀은 3p-siRNA은 단일 분자를 기반으로 한 접근 방법으로 면역과 종양 세포에서 Rig-I를 자극함으로 면역 반응을 활성화시키고 종양세포의 생존에 필요한 핵심 분자의 발현을 억제하는 효과를 통해 종양세포의 성장과 전이를 효과적으로 억제한다고 설명하고 있다. 이번 연구 결과는 새로운 항암제 개발의 계기를 마련할 것으로 기대된다.







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