분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-22 14:01:37 , Hit : 5079
 항암제 아바스틴이 뇌에 치명적 부작용을 초래하는 원인 규명

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-02-18

아바스틴은 혈관신행에 관여하는 성장인자(VEGF)를 표적으로 하는 항암제로서 일부 환자에게 백질뇌병증(leukoencephalopathy)을 초래하는 것으로 알려져 파문을 일으킨 바 있다.(GTB2006030111) Schepens Eye Research Institute의 연구진은 Journal of Experimental Medicine 2월 11일자 온라인판에 발표된 논문에서, 아바스틴이 일부 환자들에게 치명적인 뇌염증을 일으키는 원인을 밝힐 수 있는 단서를 찾아내었다고 발표하였다. VEGF를 표적으로 하는 약물은 혈관내피세포의 수용체에 결합한다. 아바스틴은 VEGF를 표적으로 하여 산소와 영양분의 공급을 차단함으로써 종양의 증식을 저해하는 작용을 하며, 화학요법제와 함께 진행성 결장암(GTB2004021140) 및 폐암(GTB2005030893)을 치료하는 데 사용된다. 그러나 일부 환자의 경우 두통, 시야불선명(blurred vision)에서부터 치명적 경련과 뇌부종에 이르는 부작용을 겪는다는 사실이 보고되어 있다.

내피세포와 기타 주변의 세포에 의해 생성되는 VEGF의 국지적 상승은 발생중인 기관과 손상된 조직에서 혈관증식을 촉진한다. 한편 저농도의 VEGF는 내피세포의 생존을 위해서 필요하기도 하다. (내피세포를 VEGF가 없는 배지에서 배양하면 아폽토시스가 발생한다.) 그러나 VEGF가 발생과정과 병리학적 혈관신생과정에서 수행하는 역할은 잘 알려져 있지만, VEGF가 정상적인 성인에게서 수행하는 역할은 잘 알려져 있지 않았다. 이와 마찬가지로 TGF-β 역시 모세혈관(내피세포)의 안정성을 매개하는 것으로 알려져 있지만, 휴지기의 혈관구조(quiescent vasculature)에 미치는 영향은 거의 연구된 적이 없다.(TGFβ는 VEGF의 생성을 촉진하는 사이토카인이다)

연구진은 VEGF 차단제가 부작용을 일으키는 원인을 알아내기 위하여, VEGF와 TGF-β가 성체마우스의 맥락막총(CP: choroid plexus)의 총체성/기능에 미치는 영향을 연구하였다. 연구진은 이를 위하여 고농도의 VEGF 차단제 및 TGFβ-를 발현하도록 유전자조작된 쥐를 만들었다. 연구 결과, 이 마우스는 뇌상피에 손상을 입었을 뿐아니라, 뇌실벽(뇌척수액이 뇌 안으로 흘러들지 않도록 막아주는 장벽)이 파괴되어 뇌손상을 입은 것으로 밝혀졌다. 심층분석 결과, 성체마우스의 뇌실막세포(ependymal cell)는 물론 CP에서도 VEGF와 TGF-β의 수용체가 탐지되었다. VEGF를 억제하면 피브린이 침착되어 CP의 혈관관류가 감소하는 것으로 나타났다. 한편 VEGF와 TGF-β를 동시에 차단하면, 뇌실막세포의 미세융모가 상실되고 뇌실 주위에 부종(periventricular edema)이 발생하며, CP의 혈관구조에서 창(fenestrae)이 상실되고 모세혈관상피가 비후화되었다. 이는 VEGF와 TGF-β가 상피세포의 안정성, 뇌실막세포의 기능, 뇌실주위의 투과성(periventricular permeability)에 관여한다는 것을 의미한다.

연구진은 VEGF와 TGF-β를 차단함으로써 뇌손상이 발생하는 현상에 대하여 "뇌실장벽을 이루는 전문 상피세포(뇌실막세포)에 발현된 VEGF 수용체가 차단되어 뇌실막세포가 아폽토시스를 일으켰기 때문이다."라고 설명하였다. 연구진은 인간에게서 발생하는 아바스틴의 부작용도 이와 동일한 현상에 의해 발생한다고 생각하고 있다. 즉, 아바스틴이 뇌실벽의 상피세포에 손상을 입혀 뇌실(cerebral ventricle) 안의 뇌척수액을 뇌 안으로 유출시킬 수 있다는 것이다. (뇌실이란 뇌 안에 있는 빈 공간을 말하며, 좌우측뇌실·제3뇌실·제4뇌실로 이루어져 있다. 각 뇌실에는 맥락총이 있어 뇌척수액을 생산하여 뇌실 안으로 분비한다. 뇌척수액은 뇌실 안과 거미막하공간(subarachnoid space) 안을 천천히 순환하며 뇌의 정맥동(靜脈洞)으로 주입되는데, 이러한 과정에서 중추신경 조직에 영양을 공급하는 작업과 대사산물을 배출하는 등 중요한 역할을 한다 .)

"우리의 연구에 의하면 VEGF는 정상적 상황에서 뇌와 뇌실 사이를 봉인하는 전문적 세포를 보호하는 역할을 하는 것으로 보인다."고 연구진은 말했다. 이번 연구는 VEGF(혈관내피성장인자)가 기존에 알려졌던 것보다 광범위한 역할을 한다는 것을 시사하며, VEGF 차단제의 투여방법(전신투여)을 재검토하게 하는 계기로 작용할 것으로 보인다. 그러나 연구진은 아바스틴의 부작용이 일부 환자에게만 발생하는 이유에 대해서는 명확한 답변을 내놓지 않아, 이에 대한 보다 심층적인 후속연구가 요망된다.

SOURCE: "VEGF and TGF-β are required for the maintenance of the choroid plexus and ependyma", . Exp. Med. 2008 0: 20072041-11.







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