분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2007-05-01 20:53:35 , Hit : 4119
 알츠하이머에 효과적인 신규 물질

퍼듀대학의 연구팀이 알츠하이머에 효과가 기대되는 최초의 약물을 설계했다. 이번 연구를 주도한 아룬 고쉬박사는 “알츠하이머로 많은 사람들이 고생하고 있지만 효과적인 약물은 없는 상황이다. 때문에 오랫동안 많은 과학자들이 이 문제를 해결하려고 노력해왔다.”라고 밝혔다. 미국립 노화연구소에 따르면 미국의 알츠하이머 환자는 450만 명이다. 알츠하이머 환자들은 생각, 기억, 언어를 조절하는 뇌의 부분에서 문제가 발생하여 치매가 나타나고 있다.

알츠하이머 환자들의 뇌에서는 아세틸콜린(acetylcholine)이라는 뇌신경전달물질이 점점 줄어들기 때문에 기존 치료방법에서 아리셉트와 같은 콜린에스터레이즈(cholinesterase) 저해제를 사용되고 있다. 그렇지만 이들 약물들의 인지기능 개선 효과는 매우 미약하여 새로운 약물의 개발이 요구되고 있다. 최근에는 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein: APP), 타우단백질(tau protein), 뇌 내 아포지단백대사와 같은 특이적 알츠하이머 병태생리에 근거한 연구와 염증, 산화손상, 흥분성 세포독성 및 아폽토시스(apoptosis) 등의 광범위한 퇴행성신경 손상 기전에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며 이를 이용하여 알츠하이머의 진행을 억제할 수 있는 치료제 개발이 시도되고 있다.

이번 결과를 발표한 연구팀은 오래 전부터 알츠하이머 발생에 관련된 효소인 메맙신(memapsin) 2 또는 베타-시크리테이즈(beta-secretase)라 불리는 효소를 연구해 왔다. 메맙신 2는 뇌에 있는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein: APP)을 베타-아밀로이드(beta-amyloid)로 만들어 뇌에 축적시켜 플라크(plaque)를 만들어서 알츠하이머가 발생하도록 하는 원인 효소로 알려졌다. 때문에 알츠하이머 약의 가장 좋은 표적으로 여겨져 왔다.

연구팀은 2000년도 사이언스에 발표한 논문에서 메맙신 2 효소가 APP를 끊어주는 정확한 위치를 발견하고, 메맙신 2를 유인해서 붙잡아두어 APP를 자르지 못하도록 할 수 있는 저해제 모델을 고안했다. 당시 설계된 저해제는 8개의 펩타이드로 구성되어 있어서 실제 활용하는데 문제가 발생했다. 펩타이드로 만든 물질은 대사적으로 매우 불안정하기 때문에 약물로 사용할 수가 없고, 알츠하이머 환자의 경우 가장 큰 문제점은 뇌에 전달할 수가 없다는 점이다. 따라서 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 정도로 작은 물질을 디자인해야 했다.

이후 수년간의 관련 연구를 거쳐서 연구팀은 메맙신 2를 선택적으로 저해하는 Isophthalamide 계열의 소분자 물질을 만들어내서 이번에 의학화학 저널에 발표했다. “학제간(interdisciplinary) 공동 연구와 도구들이 뇌의 다른 효소에는 영향을 주지 않고 아밀로이드 플라크에서 선택적이고 유망한 새로운 물질을 개발하게 만들었다.”라고 연구팀은 밝혔다. 연구팀의 일원인 오클라호마 의학연구재단의 단백질 연구프로그램 책임자 조단 탕박사는 이 효소는 아밀로이드 전구 단백질의 뇌에서 플라크 형성을 촉진시킨다. 따라서 메맙신 2를 표적으로 하는 물질로 반응경로를 차단시키면 알츠하이머를 예방할 수 있으며, 실제로 연구팀은 메맙신 2의 정보를 이용하여 처음으로 저해약물을 개발했다.”라고 밝혔다.

탕박사는 “메맙신 2는 현재 알츠하이머를 막기 위한 가장 관심을 받고 있는 표적이다. 특히 알츠하이머의 매우 초기 단계에서 작용하기 때문에 차단하면 이후에 나타날 수 있는 여러 단계를 막아서 영향을 크게 줄여줄 것으로 기대된다. 우리의 가장 최근 시험에서 새롭게 개발된 물질은 베타 아밀로이드 수치를 30%나 감소시켰다.”라고 밝혔다. 메마스틴 2는 아스파틸 단백질분해효소(aspartyl protease)라는 계열에 속하기 때문에 추가적인 장점이 있다고 한다. 연구팀은 단백질 분해효소가 원인인 다른 질병의 치료제 개발에도 성공했으며, 이들 중 하나는 약물내성 HIV 치료제로 지난해 미국 FDA의 승인을 받았다.

연구팀은 메맙신 2의 구조를 밝혀내기 위하여 X선 결정학을 이용했으며, 여기서 얻어진 정보로 저해제를 설계했다. 고쉬박사는 “결정구조를 얻었을 때 우리는 비로소 저해제들이 어떻게 작용하는지 알게 되었다. 이런 방식이 기존의 시행착오를 반복하는 약물 설계를 우회해서 신속하게 약물을 설계할 수 있게 만들어 주었다. 1년 만에 우리는 분자량도 줄어들고 약물적인 특성을 갖춘 더 개선된 저해제를 개발할 수 있었다.

메맙신 2 연구에서 가장 큰 문제점은 유사한 효소인 메맙신 1이 있다는 점이다. 메맙신 1은 주요 생체내 대사경로에 참여하기 때문에 이를 저해하면 위중한 부작용이 발생하게 된다. 초기 연구에서 연구팀이 만들어낸 많은 물질들이 메맙신 2뿐만 아니라 메맙신 1도 저해했다고 한다. 때문에 연구팀은 메맙신 2에 대한 선택성을 중요하게 간주하게 되었다. 이를 해결하기 위해서 새로운 구조기반(structure-based) 약물 설계를 채용하여 메맙신 2에만 작용하는 물질을 만들어낸 것이다.

정보출처 : http://www.sciencedaily.com/
정보제공 : KISTI 글로벌동향브리핑(GTB)
(본 내용은 한국과학기술정보연구원과 정보이용 협약을 맺고 제공되며 저작권은 한국과학기술정보연구원에 있습니다.)







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