조그만 RNA 조각이 (단백질 생산에 관한 DNA의 지시사항을 전달하는) 기다란 mRNA에 달라붙어, 단백질 생성 과정을 중단시킨다. 이 천연 메커니즘을 RNA 간섭(RNAi: RNA-interference)이라고 한다. 8월 10일 새로 승인받은 약물 파티시란(patisiran)은 이 RNAi를 이용하여 특정 유전자의 스위치를 끈다. / ＠ ScienceNews(참고 1)
미국 식품의약국(FDA)은 「RNA 간섭(RNAi: RNA-interference) 기반 치료법」을 최초로 승인했다. RNAi란 질병과 관련된 특정 유전자를 침묵시키는 데 사용되는 기법이다. 이름하여 파티시란(patisiran)이라는 신약은 심장과 신경의 기능을 손상시키는 희귀질환을 겨냥한다.
거의 20년간 임상에서 그 가치를 증명하려고 노력해온 RNAi 분야의 연구자들에게, 지난 8월 10일(金) FDA가 발표한 승인은 그야말로 기념비적인 사건이다. 연구자들은 20년 전 RNAi를 처음 발견하여(참고 2), 혁명적인 의학적 접근방법이 탄생하리라는 희망에 불을 지폈다. 그러나 그 이후 일련의 차질이 발생하면서 그러한 기대가 점차 실망으로 바뀌어갔다.
"이번 승인은 RNAi 분야에 새 희망을 불어넣었다"라고 RNAi 치료법을 개발하고 있는 RXi 파마슈티컬스(RXi Pharmaceuticals: 매사추세츠 주 말버러 소재)의 제임스 카디아 사업개발부장은 말했다. "이것은 가히 혁명적이다."
파티시란은 유전성 트랜스티레틴아밀로이드증(hereditary transthyretin amyloidosis)이라는 희귀질환을 일으키는 유전자를 침묵시킴으로써 작용한다. 트랜스티레틴아밀로이드증이란, 트랜스티레틴이라는 단백질의 변이체가 체내에 축적되어 간혹 심장과 신경의 기능을 손상시키는 질병이다.
"이제 약학 교과서를 다시 써야 할 판이다"라고 브라질리아 대학교에서 RNAi를 연구하는 히카르두 티트즈-드-알메이다는 말했다. "향후 유사한 약물들이 더 많이 등장할 테니 말이다. 새로운 약물군(群)의 등장을 축하한다."
파티시란을 개발한 얼나일럼(Alnylam: 매사추세츠 주 케임브리지 소재)이 2002년 출범했을 때만 해도 축제 분위기였다. 그로부터 4년 후 두 명의 RNAi 개척자들에게 노벨 생리의학상이 주어졌는데(참고 4), 한 명은 스탠퍼드 의대의 앤드루 파이어이고, 다른 한 명은 매사추세츠 의대의 크레이그 멜로였다.
그러나 RNAi를 약물로 만들려면, 먼저 미묘한 RNA 분자를 표적장기에 안전하게 배달하는 방법을 강구해야 했다(참고 5). 즉, RNA가 혈류 속에서 붕괴되지 않도록 보호하고, 신장에서 여과되는 것을 방지하며, 혈관을 빠져나가 조직에 확장되도록 하는 방법이 필요했다. "그건 당초 예상했던 것보다 상당히 어려웠다"라고 RNAi 전문업체인 다이서나(Dicerna: 매사추세츠 주 케임브리지 소재)의 더글러스 팸브로 사장은 말했다.
연구자들이 약물전달 문제로 골머리를 앓는 동안, 투자자들은 신뢰감을 잃기 시작했다. 2008년 뉴욕의 투자은행 파이퍼 재프리의 분석가 에드워드 텐트호프는 고객들에게 얼나일럼의 주식 매입을 중단하라고 권고했다. "기술적인 전망은 좋지만, 전달방법이 문제입니다"라고 그는 설명했다.
2010년이 되자 대형 제약사들도 RNAi에 대한 흥미를 잃고(참고 6), 그와 관련된 공동 작업을 중단하고 내부적인 연구 프로그램을 종료했다. "대형 제약사들은 대체로 RNAi가 죽도록 내버려뒀다"라고 팸브로는 말했다. 2016년에는 안전성에 관한 우려가 RNAi에게 또 한 번 강펀치를 날렸다. 임상시험에서 발생한 사망이 안전성 문제와 관련된 것으로 밝혀진 후, 얼나일럼이 주요 RNAi 프로그램 중 하나를 포기한 것이다(참고 7).
그러나 몇몇 RNAi 업체들이 점차 약물전달 문제를 해결하기 시작하자, 텐트호프는 투자자들에게 얼나일럼의 주식 매입을 다시 권고하기 시작했다. 얼나일럼은 수많은 전달경로와 표적장기들을 검토하여, RNA 분자 중 일부를 지방 나노입자 속에 봉입(封入)하거나 RNA를 화학적으로 변형하여 '혈류 속의 위험한 여행'에서 살아남도록 만들었다.
이런 방식으로 보호받은 RNA들은 혈류 속에 주입되어, 신장(腎臟)과 간(肝)에 축적되는 경향이 있었다. 이에 자신감을 얻은 얼나일럼은, 주로 간에서 생성되는 트랜스티레틴에 눈을 돌렸다. 신경손상 증상을 보이는 225명의 유전성 트랜스티레틴아밀로이드증 환자를 대상으로 한 임상시험에서, RNA를 주입받은 환자들의 보행속도가 유의하게 개선된 것으로 나타났다(참고 8). 그에 반해 위약을 주입받은 환자들은 보행속도가 감소했다.
"얼나일럼과 다른 업체들은 간에만 머물지 않을 것이다"라고 얼나일럼의 공동설립자인 록펠러 대학교의 토머스 투슐(생화학)은 말했다. 예컨대 쿼크 파마슈티컬스(Quark Pharmaceuticals: 캘리포니아 주 프리몬트 소재)는 신장과 눈(目)의 단백질을 겨냥하는 RNAi 치료법을 테스트하고 있다. 얼나일럼은 뇌와 척수를 겨냥하는 방법을 개발하고 있으며, 애로헤드 파마슈티컬스(Arrowhead Pharmaceuticals: 캘리포니아 주 파사데나 소재)는 낭성섬유증(cystic fibrosis) 치료용 흡입형 RNAi 치료법을 개발하고 있다.
"나는 지금보다 RNAi의 미래를 낙관적으로 바라본 적이 없었다"라고 팸브로는 말한다. "그 동안 겪었던 온갖 절망과 분노들은 오늘이 있기 위한 통과의례였다."
RNA 전달의 진보는, CRISPR–Cas9에 기반한 유전자편집 요법을 개발하는 연구자들에게도 도움이 될 것으로 보인다. 그들은 RNA 분자에 의존하여, Cas9이라는 유전자가위를 유전체의 원하는 부분에 전달하려고 노력하고 있기 때문이다.
종전에 RNAi가 그랬던 것과 마찬가지로, CRISPR–Cas9은 유전학 연구실에서 흔히 사용되는 도구로 부상했다. 그러나 CRISPR가 임상으로 가는 여정은 아직도 멀고 험난해 보인다. 일반적인 약물들과 마찬가지로, RNAi는 시간이 경과함에 따라 분해된다. 그러나 유전자편집은 영구적이어서, 안전성에 관한 우려를 증폭시키고 있다.
"CRISPR가 조속한 시일 내에 목표를 달성하기 바라지만, 앞으로의 길이 그리 순탄하지 않을 것으로 예상된다. 어쨌든 행운을 빈다"라고 팸브로는 말했다.
